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具有多种生物活性的GRGD四肽和GRGDS五肽的合成研究

作　者: 付清泉
导　师: 李天全
学　校: 四川大学
专　业: 应用化学
关键词: 活性短肽 多肽合成 氨基酸保护 GRGD GRGDS
分类号: O629
类　型: 硕士论文
年　份: 2003年
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引　用: 3次
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内容摘要


含RGD序列的活性短肽是各种基质蛋白中最常见的结构单元，也是广泛存在的细胞间识别系统的基本单位。RGD序列作为细胞表面整合素受体与细胞外基质配体的一种可识别位点，在一定条件下，使供体与受体结合，并能介导细胞外信息的传递，从而引起细胞内一系列重要的生物化学变化。RGD序列的一种重要生物功能是促进细胞与基质的粘附，这种粘附性成为药物设计，特别是生物医学材料研究的新靶点。目前发现RGD序列可广泛用于提高医学材料生物相容性、抗血凝、治肿瘤、舒血管、材料表面内皮化等方面，是一种极具发展潜力的肽类药物。 本论文用液相法合成四肽甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-天冬氨（Gly-Arg-Gly-Asp,GRGD）和五肽甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰-丝氨（Gly-Arg-Gly-Asp-Ser，GRGDS）。 关键工作是氨基酸的保护。本文成功地对氨基酸的氨基，羧基以及精氨酸的胍基进行了保护，得到了BocGly；BocArg（NO2）OH；SerOBzl，BocAsp（OBzl）OH，Asp（OBzl）2中间体。这些中间体通过TLC、熔点、红外分析确认。在合成BOCGly时，考查了温度对反应的影响，结果表明，温度是影响反应进行的重要的因素。利用优选法从三个方面考查了SerOBzl的合成，即温度，原料与催化剂配料比以及反应时间，找到了合成SerOBzl的条件：以苯为共沸混合物溶剂；原料与催化剂的配料比为1：1.2；油浴110℃回流6小时。 接肽反应采用从末端氨基酸开始的反向合成路线，以N-羟基苯并三唑（HOBt）、N，N-二环己基碳二酰亚胺（DCC）为复合缩合剂，N-甲基吗啉（NMM）四川大学硕士学位论文调节反应体系PH，THF和DMF为溶剂，叔丁氧拨基（Boc）用三氟乙酸去掉，最后在P出C催化下氢解去掉所有的保护基团。反应后得到的粗品用硅胶柱色谱纯化，粗品肤用乙醇和水重结晶。所得的化合物经TLC、熔点、红外分析、质谱、氨基酸分析确认。实验表明，在液相法逐步接肤中，用三氟乙酸去叔丁氧拨基（BOC），在N一轻基苯并三哇（HOBt）、N，N一二环己基碳二酞亚胺（DCC）及N一甲基吗琳（NMM）存在下接肤，是一种可供选择的方法。

全文目录


中文摘要  2-4
英文摘要  4-9
第一章 前言  9-15
  1.1 多肽合成沿革  9-10
  1.2 课题意义及合成路线的选择  10-13
  1.3 工作概述及总结  13-15
第二章 RGD类多肽的研究进展  15-20
  2.1 概述  15-16
  2.2 治疗肿瘤转移  16-17
  2.3 抗血小板聚集及抑制血栓形成的作用  17-18
  2.4 舒血管作用  18
  2.5 材料表面内皮化  18-20
第三章 氨基酸保护  20-30
  3.1 前言  20-22
  3.2 课题设计  22-23
  3.3 结果讨论  23-30
    3.3.1 氨基保护  23-24
    3.3.2 精氨酸胍基保护  24
    3.3.3 丝氨酸的羧基保护  24-27
      3.3.3.1 共沸混合物组分的选择  25-26
      3.3.3.2 反应温度的选择  26
      3.3.3.3 原料配料比  26-27
    3.3.4 产物结构表征  27-30
第四章 肽的合成  30-43
  4.1 前言  30-33
    4.1.1 溶剂的选择  30
    4.1.2 活化剂  30-33
  4.2 课题设计  33-37
    4.2.1 合成路线的选择  33-36
    4.2.2 活化剂的选择  36-37
  4.3 结果与讨论  37-43
    4.3.1 实验结果  37-39
    4.3.2 pH对反应的影响  39
    4.3.3 配料比  39
    4.3.4 产物纯化  39-40
    4.3.5 结构表征  40-43
      4.3.5.1 质谱分析  40
      4.3.5.2 红外分析  40-41
      4.3.5.3 氨基酸分析  41-43
第五章 实验部分  43-58
  5.1 试剂和仪器  43-44
  5.2 氨基酸保护  44-48
    5.2.1 BocGly的制备  44
    5.2.2 精氨酸的保护  44-46
    5.2.3 Ser-OBzl的合成  46
    5.2.4 合成BocAsp(OBzl)-OH  46-47
    5.2.5 合成Asp-(OBzl)OBzl TosOH  47-48
  5.3 合成GRGD  48-51
  5.4 合成GRGDS  51-58
结论  58-59
参考文献  59-63
附图  63-70
声明  70-71
致谢  71

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中图分类: > 数理科学和化学 > 化学 > 有机化学 > 天然化合物
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