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三种保护氨基酸的合成研究

作　者: 刘美艳
导　师: 苏胜培
学　校: 湖南师范大学
专　业: 有机化学
关键词: Fmoc-L-lys(Boc)-OH Fmoc-L-Val-OH Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH 氨基酸保护
分类号: TQ464.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

在生命科学研究中,随着人类对多肽生物作用研究的深入和现代医学及生化技术的不断发展,许多活性多肽类物质被开发,并广泛地应用于医疗、卫生、保健、食品、化妆品等领域。多肽类药物研究与开发己成为21世纪生物技术产业中最具活力的研究领域之一。活性多肽类似物的分子设计及化学合成已成为研究其结构与功能关系的强力手段,是多肽药物开发的重要环节之一。因此,为推进多肽药物的开发,迫切需要设计并高效合成多肽用于生物活性研究。而多肽合成的根本问题是氨基酸的保护。为了避免接肽反应的副反应,需要事先把不需反应的氨基以及其它活性基团进行保护,使它们在合成过程中不会参与反应,从而避免副产物的生成。本论文对多肽药物、多肽化学合成以及氨基酸保护的研究进展进行了简要综述。从工业化角度出发,对Fmoc-L-lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Val-OH和Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH的合成进行了详细研究。三种保护氨基酸的生产过程主要为:1.Fmoc-L-Iys(Boc)-OH以水-丙酮为反应溶剂,用五水硫酸铜对L-赖氨酸α-氨基和羧基进行络合保护,再在缚酸剂和催化剂碳酸氢钠作用下与二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)反应制得N~ε-Boc保护的赖氨酸铜络合物。然后用脱铜试剂解释赖氨酸铜络合物α-氨基,以碳酸钠为催化剂、水-丙酮为反应溶剂,制备了Fmoc-L-Lys(Boc)-OH。考察了4种脱铜试剂对Fmoc-L-Lys(Boc)-OH制备的影响,结果表明硫化钠和8-羟基喹啉是良好的脱铜试剂。以8-羟基喹啉脱铜试剂,对Fmoc-L-Lys(Boc)-OH生产的工艺条件如投料比、反应时间和反应温度进行详细研究。研究得出Fmoc-L-Lys(Boc)-OH生产的优化工艺条件是:赖氨酸铜络合物/Fmoc-Osu的投料比为1.00:0.98,室温反应3 h,Fmoc-L-Lys(Boc)-OH的收率达91.7%,纯度达99.1%。2.Fmoc-L-Val-OH以水-丙酮为反应溶剂、碳酸钠为催化剂,采用Fmoc-Osu保护试剂对L-缬氨酸α-氨基进行保护,并对Fmoc保护缬氨酸制备工艺进行系统研究。对反应温度、反应时间、反应物投料比等制备Fmoc-L-Val-OH的反应条件进行了优化,并对粗产品结晶纯化条件进行了细致研究。研究结果表明制备Fmoc-L-Val-OH的最佳工艺条件为:当冰浴温度为-3℃,冰浴反应1.5 h,然后升至室温反应2.5 h,投料比为Fmoc:L-Val-OH=0.98:1,析出溶剂为石油醚(60～90℃):乙酸乙酯=2:1时,产品收率达到94.5%,产品纯度达到99.4%。3.Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH以浓硫酸为催化剂,L-天冬氨酸与异丁烯经区域选择性酯化,然后用20%氢氧化钠溶液调节反应混合液pH值至7,再用碳酸钠溶液调节pH值至9～10,在低温搅拌下加入9-芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的1,4-二氧六环溶液,反应数小时合成了N~α-9-芴甲氧羰基-L-天冬氨酸-β-叔丁酯。其合成工艺步骤包括L-天冬氨酸区域选择性酯化;α-氨基Fmoc保护;α-和β-叔丁酯的分离纯化。其中酯化反应温度为9℃,通异丁烯时间为72 h。α-氨基保护反应的温度为5℃,反应时间为45 h,原料配料比为:L-天冬氨酸:Fmoc-Osu=1:0.95,反应pH=9～10。将反应混合液过滤,弃去滤渣。滤液用乙醚洗涤,弃去有机相。无机相用2 mol/L稀盐酸调节pH=5.5,用乙酸乙酯萃取,有机相经浓缩冷却得固体粗产品。粗产品用二氯甲烷/石油醚重结晶,得β异构体收率达39.0%,纯度达到95.7%。

全文目录

摘要  3-6
ABSTRACT  6-12
第一章绪论  12-37
  1 多肽药物研究概况  12-20
    1.1 多肽药物的研究开发  12-19
    1.2 多肽药物的市场前景  19-20
  2 多肽化学合成进展  20-22
  3 氨基酸的保护  22-35
    3.1 氨基保护基  24-31
    3.2 羧基保护基  31
    3.3 氨基酸侧链功能团的保护  31-35
  4 本论文工作的目的和意义  35-36
  5 本论文的研究内容  36-37
第二章 N~α-9-芴甲氧羰基-N~ε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸的合成研究  37-50
  1 前言  37-38
  2 实验部分  38-42
    2.1 仪器与试剂  38-39
    2.2 合成方案与路线  39-40
    2.3 N~ε-叔丁氧基羰基-L-赖氨酸铜络合物(2)的制备  40
    2.4 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(4)的制备  40-42
    2.5 以8-羟基喹啉为脱铜试剂,对化合物4生产工艺条件进行优化  42
    2.6 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(4)重结晶条件优化  42
    2.7 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(4)中试生产  42
  3 结果与讨论  42-48
    3.1 化合物2的合成与不同脱铜试剂对化合物4制备的影响  42-44
    3.2 投料比、反应温度和反应时间对化合物4合成的影响  44-45
    3.3 重结晶分离条件优化与纯度分析  45-47
    3.4 红外光谱检测  47-48
  4 本章小结  48-50
第三章 N~α-9-芴甲氧羰基-L-缬氨酸的合成研究  50-61
  1 前言  50-52
  2 实验部分  52-56
    2.1 仪器与试剂  52-53
    2.2 合成方案与路线  53-54
    2.3 Fmoc-L-Val-OH的合成  54
    2.4 Fmoc-L-Val-OH的表征  54-56
    2.5 Fmoc-L-Val-OH中试生产  56
  3 结果与讨论  56-59
    3.1 反应温度和反应时间对Fmoc引入反应收率的影响  56-58
    3.2 投料比对Fmoc引入反应收率的影响  58-59
    3.3 析晶条件的选择  59
  4 本章小结  59-61
第四章 N~α-9-芴甲氧羰基-L-天冬氨酸-β-叔丁酯的合成研究  61-75
  1 前言  61-63
  2 实验部分  63-67
    2.1 仪器与试剂  63-64
    2.2 合成方案与路线  64-66
    2.3 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH的合成  66-67
  3 结果与讨论  67-74
    3.1 产品纯度分析与结构表征  67-71
    3.2 反应条件的优化结果  71-73
    3.3 重结晶分离条件的优化  73-74
  4 本章小结  74-75
第五章结语  75-76
参考文献  76-84
附录  84-86
  附录A 攻读硕士期间发表的论文  84-85
  附录B 攻读硕士期间参加的科研项目  85-86
致谢  86-87

三种保护氨基酸的合成研究

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