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多肽片段连接、衍生物及偶合物的化学合成研究

作　者: 陈艳丽
导　师: 王朴
学　校: 山东大学
专　业: 药物化学
关键词: Fmoc固相多肽合成 胸腺五肽衍生物 转移活化酯方法 功能型精确结构修饰物 修饰物-多肽衍生物偶合物
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
下　载: 159次
引　用: 1次
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内容摘要


本文在多肽及其衍生物的化学合成领域开展了三方面的工作:一是将固相合成与液相合成方法结合起来,通过多肽片段选择性连接合成含有较长序列的多肽产物的研究;二是开展具有免疫调节活性的胸腺五肽(TP5)的相关衍生物的化学合成研究;三是采用功能型精确结构修饰物与TP5衍生物进行定点相连,以开展合成具有单一结构及分子量的修饰物-TP5衍生物偶合物的相关研究。论文第一方面的工作是采用Fmoc固相多肽合成技术合成侧链功能基团未加保护的多肽片段及多肽酰肼,然后用转移活化酯方法将多肽酰肼转化为多肽活性酯,并与另一条肽段在液相合成条件下进行选择性片段连接,使二者按照天然化学连接方法的反应机理,通过在特定位点形成天然肽键相互连接而得到长序列多肽产物。所建方法在长序列多肽产物合成领域具有良好的应用前景。论文第二方面的工作是针对TP5衍生物的液相化学合成开展相关研究:合成了可用于TP5及其衍生物化学合成的各种相关结构单元;可作为TP5及其衍生物化学合成中间体的系列多肽片段,包括二肽、三肽、四肽及五肽衍生物。工作中共合成了30个不同的结构单元及中间体。此项工作所建立的方法及得到的结果,是进一步开展TP5衍生物的化学合成,提高合成效率的重要基础。论文第三方面的工作是通过采用具有较大分子量的功能型精确结构的修饰物与所合成的TP5衍生物进行选择性定点连接,从而合成具有单一结构及分子量的修饰物-TP5衍生物偶合物。所探索建立的方法在进一步开展具有良好抗酶解能力及体内稳定性的新型高效免疫调节剂的研究中起到积极作用。

全文目录


中文摘要  10-11
ABSTRACT  11-12
符号说明  12-15
第一章 前言  15-17
第二章 选择性片段连接合成长序列多肽的研究  17-31
  一 概述  17-23
    1 多肽化学合成  17
    2 固相多肽合成  17-18
    3 通过片段连接合成长序列多肽  18-23
      3.1 天然化学连接方法  18-20
      3.2 转移活化酯方法  20-23
    4 结语  23
  二 课题设计  23-26
    1 设计思路  23-24
    2 课题内容  24-25
    3 合成路线  25-26
  三 结果与讨论  26-31
    1 多肽片段的合成  26-27
    2 片段连接合成长序列多肽  27-28
    3 长序列多肽产物的结构确证  28-30
    4 所建方法的特点  30-31
第三章 胸腺五肽衍生物的化学合成研究  31-56
  一 概述  31-42
    1 胸腺五肽  31-34
      1.1 TP5的生物学作用  31-32
      1.2 TP5的临床应用  32-33
      1.3 代谢特点与稳定性  33-34
    2 TP5类似物  34-38
      2.1 氨基酸序列的调整与取代  34-35
      2.2 端基化学修饰与肽键替换  35-37
      2.3 反转类似物及环肽的设计与合成  37-38
    3 TP5的化学合成  38-41
      3.1 TP5的固相合成  38-40
      3.2 TP5的液相合成  40-41
    4 结语  41-42
  二 课题设计  42-43
    1 课题目的  42
    2 研究策略  42
    3 合成路线  42-43
  三 结果与讨论  43-56
    1 相关结构单元的合成  43-49
      1.1 氨基酸甲酯的合成  43-44
      1.2 烷氧羰基保护氨基酸的合成  44-46
      1.3 氨基酸侧链功能基团的保护  46-49
    2 肽段衍生物的合成  49-56
      2.1 肽键形成方法  49
      2.2 二肽衍生物的合成  49-51
      2.3 三肽衍生物的合成  51-52
      2.4 四肽衍生物的合成  52-54
      2.5 五肽衍生物的合成  54-56
第四章 精确结构修饰物-TP5衍生物偶合物的化学合成研究  56-65
  一 概述  56-59
    1 药用多聚物  56
    2 多聚物-药物偶合物  56-57
    3 多聚物-TP5偶合物  57-59
      3.1 与脂氨基酸形成偶合物  57-58
      3.2 与穿膜肽形成偶合物  58
      3.3 与胸腺素α1形成偶合物  58-59
  二 课题设计  59-63
    1 设计思路  59
    2 课题内容  59-60
    3 合成路线  60-63
  三 结果与讨论  63-65
    1 H-Arg(Pbf)-OMe的合成  63
    2 Z-FPSM-Arg(Pbf)-OH的合成  63
    3 偶合物的合成  63-64
    4 所建方法的特点  64-65
第五章 实验  65-83
  一 原料、试剂及溶剂  65
  二 仪器与方法  65-68
    1 检测仪器  65-66
    2 方法  66-68
  三 实验  68-83
第六章 总结与展望  83-84
附录 部分化合物的HPLC和MS图谱  84-102
参考文献  102-111
致谢  111-112
攻读硕士学位期间发表的学术论文目录  112-113
学位论文评阅及答辩情况表  113

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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