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以c-Met为靶点的新型抑制剂的设计与合成研究

作　者: 孙爱学
导　师: 叶家海
学　校: 南京理工大学
专　业: 应用化学
关键词: c-Met靶点抑制剂抗癌药物设计合成
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

随着分子生物学的发展,人们已证实c-Met受体酪氨酸激酶在各种恶性肿瘤迁移、侵袭和细胞过度表达过程中有关,越来越多的药物研发者着力于以c-Met为靶点的抗肿瘤药的研究。目前在众多c-Met抑制剂的研究领域中,小分子c-Met激酶抑制剂已然成为国内外抗肿瘤新药研究的重点。克里唑蒂尼(Crizotinib)是一种选择性抑制c-Met/ALK的双重抑制剂的新药,并且已被FDA特批上市,它在临床上表现良好的耐受性,具有广阔的市场应用前景。本课题组是以克里唑蒂尼母体为先导化合物,查询国内外设计新药相关文献,对其进行了结构修饰,设计了一系列化合物；本文从设计的化合物中,选择了A1和A2作为目标化合物,参考文献,设计了以2-氨基毗嗪为原料经卤代反应、,williamson反应、Sonogashira反应、Huisgen-Click反应等过程合成目标产物A1和以3-羟基-2-硝基吡啶为原料经过Mitsunobu反应、硝基还原反应、卤代反应、Sonogashira反应、Huisgen-Click反应等多步合成目标产物A2的两条合成路线；最终,成功地合成了目标产物A1、A2,合成路线可行、简便,合成起始原料易得,各步收率良好,中间体和目标化合物物质结构均通过1H NMR、13C NMR、 LC-MS等确认；另外,目标产物均已进入生物活性的测试阶段。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-9
1 文献综述  9-26
  1.1 癌症及抗癌药物概述  9-10
  1.2 受体酪氨酸激酶及其抑制剂  10-15
    1.2.1 受体酪氨酸激酶  10-12
    1.2.2 受体酪氨酸激酶抑制剂研究现状  12-15
  1.3 C-MET研究概况  15-22
    1.3.1 药学背景  15-16
    1.3.2 c-Met结构简介  16
    1.3.3 肝生长因子简介  16-17
    1.3.4 c-Met与HGF的构效关系  17-18
    1.3.5 c-Met抑制剂简介  18-19
    1.3.6 c-Met抑制剂研究现状  19-22
  1.4 组蛋白去乙酰化酶及其研究进展  22-25
    1.4.1 组蛋白去乙酰化酶简介  22-23
    1.4.2 HDAC抑制剂研究进展  23-25
  1.5 选题的意义  25-26
2 化合物分子设计  26-31
  2.1 引言  26-28
    2.1.1 药物分子设计简介  26
    2.1.2 计算机辅助药物分子设计简介  26-27
    2.1.3 计算机辅助药物设计分类  27-28
  2.2 课题设计思路  28-31
    2.2.1 药物分子的设计依据  28-30
    2.2.2 设计相关分子结构  30-31
3 实验部分  31-47
  3.1 化学合成思路  31-32
  3.2 实验过程  32-47
    3.2.1 化合物A1的合成  32-38
    3.2.2 化合物A1合成小结  38
    3.2.3 化合物A2的合成  38-43
    3.2.4 化合物A2合成小结  43-47
结论  47-48
致谢  48-49
参考文献  49-55
附录  55-60
硕士期间发表论文  60

以c-Met为靶点的新型抑制剂的设计与合成研究

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