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鬼臼毒素类抗癌及抗艾滋病药物的设计、合成及活性研究

作　者: 陈世武
导　师: 田瑄；涂永强
学　校: 兰州大学
专　业: 有机化学
关键词: 鬼臼毒素 5-氟尿嘧啶 抗肿瘤 拼合原理 氨基酸 细胞毒性 脂水分配系数 稳定性 DNA 拓扑异构酶-Ⅱ 作用机制 核苷 司坦夫定d4T 抗-HIV活性 抗病毒 设计 合成
分类号: TQ463
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


鬼臼毒素及其衍生物是一类具有显著生理活性的木脂素类化合物,其生理活性主要表现为抗肿瘤活性及抗病毒活性。以鬼臼毒素为先导化合物,经过选择性优化得到的衍生物etoposide(VP-16),toniposide(VM-26)和etopophos等作为抗肿瘤药物,广泛用于小细胞肺癌,非何杰氏病,急性单核细胞白血病,髓性单核细胞白血病,乳腺癌,膀胱癌,睾丸癌等多种肿瘤的治疗。此外,鬼臼毒素类化合物还广泛应用于疱疹和尖锐湿疣等病毒性疾病的治疗。为了寻找更加高效低毒和良好水溶性的鬼臼毒素类药物,本论文通过拼合原理设计合成了三类化合物,主要内容有: 一、在保持4′-去甲表鬼臼应有抗肿瘤活性骨架的基础上,考虑到代谢类抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU)具有较好的水溶性,L-氨基酸在人体内具有特殊的生理作用,以氨基酸作连结基,合成了二十七个含不同氨基酸或不同碳链的鬼臼毒素类衍生物。通过对其抗肿瘤活性、脂水分配系数、在不同介质中稳定性及与DNA的作用的研究,发现该类化合物对白血病(HL-60及K562)和人肺癌(A-549)肿瘤细胞有比VP-16和5-FU更明显的细胞毒性,其中氨基酸为苯丙氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸等极性较小的氨基酸时化合物的细胞毒活性较强。进一步研究表明,该类化合物有比较理想的脂水分配系数,在人血浆、鼠血浆和磷酸缓冲溶液中的稳定性较好,且与小牛胸腺DNA有弱的相互作用。 二、为了拓展鬼臼类化合物的生理活性范围,分别以鬼臼和胸腺嘧啶脱氧核苷为原料,分别制得抗HIV-1类药物司坦夫定(d4T)和A环修饰的鬼臼毒素类似物6,7-二-脱氧亚甲基-6,7-二甲氧基-表鬼臼。再以氨基酸作连结基,利用拼合原理合成六个含核苷的鬼臼类衍生物。抗HIV-1活性试验结果表明,所合成的化合物对正常细胞的毒性比鬼臼毒素降低100倍以上,但同时对HIV-1病变细胞的活性也降低。 三、为了进一步研究鬼臼类衍生物抗HIV-1病毒的构效关系,合成了五个不同结构和不同构型的d4T甲酰鬼臼酰胺类化合物,以及5-FU乙酸鬼臼类似物的酯。通过对这些衍生物的抗HIV-1活性研究表明,化合物14d的抗HIV-1活性最高,治疗指数TI为466.91。通过对构效关系的分析,初步得出鬼臼毒素类衍生

全文目录


摘要  7-9
Abstract  9-11
第一章 鬼臼毒素类化合物和核苷类药物研究进展  11-81
  第一节 鬼臼毒素类化合物的研究进展  11-46
    1.1 提取分离与结构分析  13-15
    1.2 鬼臼毒素类衍生物的生理活性及抗癌机理  15-17
    1.3 鬼臼脂素类化合物的结构修饰及活性  17-39
      1.3.1 A-环修饰  18-19
      1.3.2 B-环修饰  19
      1.3.3 C-环修饰  19-21
      1.3.4 D-环修饰  21-27
      1.3.5 E-环修饰  27-30
      1.3.6 4-位取代的鬼臼脂素衍生物  30-39
    1.4 鬼臼类衍生物的化学合成、生物合成  39-46
      1.4.1 化学合成研究  40-44
      1.4.2 生物合成研究  44-46
  第二节 抗病毒核苷类药物的研究进展  46-62
    1.5 核苷类抗病毒药物的分类及研究现状  47-56
    1.6 核苷类抗病毒药物的研究开发策略及新进展  56-62
  参考文献  62-81
第二章 鬼臼类药物的设计策略  81-88
  2.1 拼合原理  81-83
  2.2 局部修饰  83-84
  2.3 联合用药  84-85
  2.4 鬼臼类衍生物的设计  85-86
  参考文献  86-88
第三章 4β-4-脱氧-氮取代的氨基酸(5-Fu基)-烷醇酯-4′-去甲表鬼臼衍生物的合成及其生物活性研究  88-129
  3.1 引言  88-89
  3.2 实验部分  89-115
  3.3 试验结果与讨论  115-125
    3.3.1 化学合成及其结构的确定  115-118
    3.3.2 抗肿瘤活性  118-121
    3.2.2 脂水分配系数、稳定性及作用机理的研究  121-125
  3.4 结论  125-126
  参考文献  126-129
第四章 含核苷的鬼臼类衍生物的合成及抗HIV活性研究(Part Ⅰ)  129-149
  4.1 引言  129-130
  4.2 实验部分  130-143
    4.2.1 仪器与试剂  130
    4.2.2 化学合成  130-142
    4.2.3 抗HIV-1活性试验  142-143
  4.3 结果与讨论  143-146
    4.3.1 化学合成及化合物结构  143-144
    4.3.2 抗HIV-1活性  144-146
  4.4 结论  146-147
  参考文献  147-149
第五章 含核苷的鬼臼类衍生物的合成及抗HIV活性研究(Part Ⅱ)  149-168
  5.1 引言  149
  5.2 实验部分  149-161
    5.2.1 仪器与试剂  149
    5.2.2 化学合成  149-161
    5.2.3 抗HIV-1活性试验  161
  5.3 结果与讨论  161-165
    5.3.1 化学合成及化合物结构  162-163
    5.3.2 抗HIV-1活性及构效关系  163-165
  5.4 结论  165-166
  参考文献  166-168
博士期间研究成果  168-169
致谢  169

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产
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