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鬼臼毒素衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

作　者: 汪丽
导　师: 胡永洲
学　校: 浙江大学
专　业: 药学
关键词: 鬼臼毒素 依托泊苷 细胞毒性 抗肿瘤活性 抗耐药性 构效关系
分类号: R284
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


鬼臼毒素(PDT)是天然的木脂素类化合物,具有抗真菌、抗肿瘤、抗病毒和抗虫等多种生物活性。依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)是鬼臼毒素的半合成衍生物,在临床上广泛用于乳腺癌、睾丸癌、非小细胞肺癌、淋巴癌、白血病等的治疗。但在使用过程中发现这些化合物仍存在水溶性差、毒副作用大和容易产生耐药性等缺点,因此,改善该类化合物的水溶性,克服耐药性,降低毒副作用仍然是药学工作者努力的方向之一。在课题组前期的研究中,发现鬼臼毒素C4β-苯胺取代的化合物对肿瘤具有显著的抑制活性,同时能够克服耐药性。在此基础上,本文根据鬼臼毒素的初步构效关系,采用理性药物设计策略,设计合成了三类(E系列,GL系列,O系列)共44个新型的4β-取代苯胺基-4’-O-去甲基-4-去氧鬼臼毒素衍生物,并采用IR、1HNMR、13C NMR和MS进行结构确证。体外抗肿瘤活性研究表明,与依托泊苷相比,所合成的大部分化合物能够提高对人高转移性肺癌细胞株(95D)和耐药细胞株(KB/VCR)的细胞毒活性。体内抗肿瘤活性结果显示,化合物GL-3对于S180肉瘤的抑制率达58.1%,高于阳性对照药物顺铂(45.8%),GL-3能明显抑制裸小鼠95D高转移性肺癌生长,抑制率为57.3%。该化合物具有进一步的研究价值,有潜力成为新型的抗肿瘤化合物。同时,基于多种天然抗肿瘤化合物中存在二硫键的事实,我们将这一重要基团引入到鬼臼毒素的4位,设计并合成了8个含4β-二硫键侧链的4’-O-去甲基-4-去氧鬼臼毒素衍生物,大部分化合物显示出与依托泊苷相当或较之更高的细胞毒活性,尤其是对人白血病细胞株的细胞毒活性较依托泊苷强2.5-38倍,且大部分化合物对依托泊苷耐药细胞株KB/R的细胞毒性较依托泊苷更强。

全文目录


致谢  4-5缩写表  5-6摘要  6-8ABSTRACT  8-121 4β-取代苯胺基-4'-O-去甲基-4-去氧鬼臼毒素衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究  12-96  1.1 4’-O-去甲基-4-去氧鬼臼毒素衍生物的研究背景和设计思路  12-18    1.1.1 E系列化合物的设计  15-16    1.1.2 GL系列化合物的设计  16-17    1.1.3 O系列化合物的设计  17-18  1.2 4β-取代苯胺基-4’-O-去甲基-4-去氧鬼臼毒素衍生物的合成方法  18-29    1.2.1 E系列化合物的合成  18-21    1.2.2 GL系列化合物的合成  21-25    1.2.3 O系列化合物的合成  25-29  1.3 4β-取代苯胺基-4’-O-去甲基-4-去氧鬼臼毒素衍生物的生物活性测定及初步的构效关系研究  29-37    1.3.1 体外肿瘤细胞增殖抑制活性筛选  29-30    1.3.2 初步构效关系讨论  30-37  1.4 化合物GL-3、GL-5、O-1的体内抗肿瘤活性测定  37-42    1.4.1 化合物GL-3,GL-5,O-1对荷S180肉瘤小鼠的药效学研究  37-38    1.4.2 化合物GL-3,GL-5,O-1对人肺癌95D裸小鼠移植瘤实验治疗效果  38-42  1.5 小结  42-43  1.6 实验部分  43-94  参考文献  94-962 含4B-二硫键侧链的4’-O-去甲基-4-去氧鬼臼毒素衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究  96-115  2.1 含4β-二硫键侧链的4’-O-去甲基-4-去氧鬼臼毒素衍生物的设计思路  96-99  2.2 含4β-二硫键侧链的4’-O-去甲基-4-去氧鬼臼毒素衍生物的合成方法  99-100  2.3 含4β-二硫键侧链的4’-O-去甲基-4-去氧鬼臼毒素衍生物的生物活性测定及初步的构效关系研究  100-102    2.3.1 体外肿瘤细胞增殖抑制活性筛选  100-101    2.3.2 实验结果与初步的构效关系讨论  101-102  2.4 小结  102-103  2.5 实验部分  103-112  参考文献  112-1153 鬼臼毒素类抗肿瘤化合物的研究进展(综述)  115-141  3.1 前言  115-116  3.2 鬼臼毒素类衍生物的抗肿瘤机理  116-117  3.3 初步构效关系  117-119  3.4 C环的改造  119-133    3.4.1 C(4β)-糖基取代衍生物  120-122    3.4.2 C(4β)-非糖基取代衍生物  122-133  3.5 小结  133-134  参考文献  134-141作者简历  141  1.教育经历  141  2.在读期间所获奖项  141  3.硕士期间发表的论文及专利  141

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药化学
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