学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

多利培南的合成工艺研究

作　者: 唐志军
导　师: 张庆文；时惠麟
学　校: 上海医药工业研究院
专　业: 药物化学
关键词: 碳青霉烯 多利培南 合成工艺 光学异构体 铜绿假单胞菌
分类号: TQ463.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
下　载: 517次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载
 

内容摘要


本论文内容是新型β-甲基碳青霉烯类抗生素多利培南的合成工艺研究。 多利培南具有广谱而平衡的抗菌作用，特别对铜绿假单胞菌的活性强于现有碳青霉烯抗生素。目前其注射用的多利培南已经在日本上市。 我们根据多利培南的两种逆合成分析切断法，设计并实施了一条未见文献报道的合成路线，得到多利培南；并合成了未见文献报道的3个中间体化合物。多步反应采用一锅煮的方法，省去繁琐的后处理操作；在最后一步脱保护基的研究中，我们分别采用了锌粉还原和钯碳氢化两种方法得到最终产品，并对其后处理的方法进行了改进。 在参照文献合成路线合成多利培南的过程中，我们对合成(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-[(氨基磺酰基)叔丁氧羰基氨基]甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(17)和(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-毗咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环(3，2，0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(16)的反应物投料配比及部分后处理方法进行改进，得到具有满意产率、适用于工业化生产的合成工艺。 由于在侧链的合成中，有手性碳原子发生了构型翻转，因此我们合成了一个相应的多利培南光学异构体，以利于质量控制。

全文目录


摘要  6-7
ABSTRCT  7-8
缩写  8-9
一、前言  9-17
  1．碳青霉烯类抗生素  9-14
    1．1 碳青霉烯类抗生素的发展  9-13
    1．2 构效关系研究  13-14
  2．多利培南  14-17
    2．1 多利培南的概述  14
    2．2 多利培南的开发  14-15
    2．3 多利培南药理作用  15-17
二、化学部分  17-42
  1．合成路线设计  17-22
    1．1 基于切断法1的合成路线  17-21
      1．1．1 合成路线1  17-19
      1．1．2 合成路线2  19-20
      1．1．3 合成路线3  20-21
    1．2 基于切断法2的合成路线  21-22
  2．合成工艺研究  22-31
    2．1 新合成路线(合成路线4)工艺研究  22-29
      2．1．1 氯甲酸对硝基苄酯的制备  22
      2．1．2 (2S,4R)-1-对硝基苄氧羰基-2-羧基-4-羟基吡咯烷(3)的制备  22
      2．1．3 (2S,4R)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(5)的制备  22-23
      2．1．4 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(6)的制备  23
      2．1．5 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(7)的制备  23-24
        2．1．5．1 分步合成法  23-24
        2．1．5．2 一锅煮方法的探讨  24
      2．1．6 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-甲酰氧基吡咯烷(8)的制备  24
      2．1．7 (4R,5S,6S)-3-[(二苯氧基)磷酰氧基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(10)的制备  24-25
      2．1．8 (4R,5S,6S)3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-(羟甲基)-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(11)的制备  25
      2．1．9 叔丁氧羰基氨磺酰胺(13)的制备  25-26
      2．1．10 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(14)的制备  26-27
      2．1．11 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(15)的制备  27
      2．1．12 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(16)的制备  27
      2．1．13 多利培南的制备  27-29
        2．1．13．1 锌粉还原法  27-28
        2．1．13．2 催化氢化法  28-29
    2．2 合成路线3工艺研究  29-31
      2．2．1 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-[(氨基磺酰基)叔丁氧羰基氨基]甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(17)的制备  29
      2．2．2 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(16)的制备  29-30
      2．2．3 多利培南的制备  30-31
  3．多利培南异构体的制备  31-35
    3．1 合成路线设计  31-32
    3．2 合成工艺研究  32-35
      3．2．1 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-甲酰氧基吡咯烷(19)的制备  32
      3．2．2 (2S,4S)-1-对硝皋苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-羟基吡咯烷(20)的制备  32
      3．2．3 (2S,4S)-1-对硝皋苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(21)的制备  32-33
        方法1  32
        方法2  32-33
      3．2．4 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(22)的制备  33
      3．2．5 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(23)的制备  33
      3．2．6 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-[(氨基磺酰基)叔丁氧羰基氨基]甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(24)的制备  33
      3．2．7 (4R,5S,6S)3-[[(3R,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(26)的制备  33-34
      3．3．8 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3R,5S)-5-[(氨磺酰氨基)甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(27)的制备  34-35
  4．结构确证  35-41
    4．1 多利培南  35-37
      4．1．1 核磁共振谱  35-37
      4．1．2 质谱  37
      4．1．3 元素分析  37
      4．1．4 结论  37
    4．2 多利培南的光学异构体  37-41
      4．2．1 核磁共振谱  37-40
      4．2．2 质谱  40
      4．2．3 结论  40-41
  5．结果与讨论  41-42
三．实验部分  42-52
  1．新合成路线(合成路线4)  42-47
    1．1 氯甲酸对硝基苄酯的制备  42
    1．2 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羧基-4-羟基吡咯烷(3)的制备  42
    1．3 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-羟基吡咯烷(4)的制备  42
    1．4 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(5)的制备  42-43
    1．5 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-甲磺酰氧基毗咯烷(6)的制备  43
    1．6 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(7)的制备  43-44
    1．7 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-甲酰氧基吡咯烷(8)的制备  44
    1．8 (4R,5S,6S)-3-[(二苯氧基)磷酰氧基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(10)的制备  44
    1．9 (4R,5S,6S)3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-(羟甲基)-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(11)的制备  44
    1．10 叔丁氧羰基氨磺酰胺(13)的制备  44-45
    1．11 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(14)的制备  45
    1．12 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(15)的制备  45-46
    1．13 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(16)的制备  46
    1．14 多利培南的制备  46-47
  2．文献合成路线(合成路线3)  47-48
    2．1 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-[(氨基磺酰基)叔丁氧羰基氨基]甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(17)的制备  47
    2．2 (4R,5S,6S)3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(16)的制备  47-48
  3．异构体的合成  48-52
    3．1 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-甲酰氧基吡咯烷(19)的制备  48
    3．2 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-羟基吡咯烷(20)的制备  48-49
    3．3 (2S,4s)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(21)的制备  49
    3．4 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(22)的制备  49-50
    3．5 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(23)的制备  50
    3．6 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-[(氨基磺酰基)叔丁氧羰基氨基]甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(24)的制备  50
    3．7 (4R,5S,6S)3-[[(3R,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(26)的制备  50-51
    3．8 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3R,5S)-5-[(氨磺酰氨基)甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(27)的制备  51-52
四．参考文献  52-55
附图  55-70
学位论文研究工作期间发表的文章  70-71
致谢  71

相似论文

  1. 氟虫酰胺的合成工艺研究,TQ453.2
  2. 还原桃红R的合成工艺研究,TQ616.2
  3. N-氨甲酰谷氨酸合成及其生理功能研究,R914
  4. 细菌发酵液诱导大豆抗寒及抗病性研究,S435.651
  5. 有机电致发光材料LMY的合成及其工艺路线研究,TQ242
  6. 牛磺熊去氧胆酸的合成工艺及工业化设计,TQ464
  7. 碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌耐药机制研究,R446.5
  8. 铜绿假单胞菌注射液对大鼠结肠部分切除术后吻合口愈合影响的研究,R656.9
  9. 耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌的药物敏感性与耐药机制研究,R446.5
  10. ICU中耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染患者的预后分析,R446.5
  11. 产KPC酶肺炎克雷伯菌临床治疗分析,R446.5
  12. 嗜酸混合硫杆菌与铜绿假单胞菌对低品位磷矿的浸磷研究,TF18
  13. 新型多元酚防污剂的合成及其应用性能,TQ420.7
  14. 抗癫痫药托吡酯的合成及工艺研究,TQ463.53
  15. DPP-Ⅳ抑制剂Vildagliptin及其类似物的合成研究,TQ463
  16. 抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺优化,TQ463.53
  17. 联菲二烷基醚的合成工艺研究,TQ243.4
  18. 抗肿瘤药阿扎胞苷的合成工艺研究,TQ463
  19. 低温液相合成甲醇催化剂的研究,TQ223.121
  20. 肠杆菌科细菌耐药情况分析及对碳青霉烯类耐药机制研究,R446.5
  21. 95株碳青酶烯类不敏感鲍曼不动杆菌耐药性的初步分析,R446.5

中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产 > 脂肪族化合物药物
© 2012 www.xueweilunwen.com