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c-Met抑制剂PHA665752联合贝伐单抗或西妥昔单抗对结肠癌细胞HCT-116增殖的影响

作　者: 毕晓辉
导　师: 李中信；于跃明
学　校: 河北医科大学
专　业: 外科学
关键词: 贝伐珠单抗 西妥昔单抗 结直肠癌 c-Met 增殖 细胞周期 凋亡
分类号: R735.35
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要


背景：结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的健康。在美国，结直肠癌已成为发病率和死亡率第三的恶性肿瘤，在我国也呈逐年上升的趋势。由于发病早期症状不明显及早期普查等措施欠缺，大部分病人在就诊时已进展至中晚期。目前，结直肠癌的治疗是以手术切除为主的综合性治疗。大多数结直肠癌患者需要辅以化疗，但是由于耐药、毒副作用等问题限制了其广泛持续使用。近些年，靶向药物在结直肠癌患者治疗中取得了令人鼓舞的疗效。因此，寻求新的治疗靶点或传统治疗的增敏手段很有必要。研究发现，HGF/c-Met信号转导通路在结直肠癌的转移过程中起到很重要的作用，HGF在体外实验中可促进肿瘤细胞的生长和运动，HGF存在的情况下，c-Met能够将上皮细胞向有侵袭力的间质细胞转化。临床研究还发现，c-Met在结肠腺瘤、结直肠癌以及其转移癌的组织中呈过表达，而在正常的肠组织中呈低表达，这也表明c-Met的表达可促进结直肠癌的发展。与正常人比较，结直肠癌患者的血清中HGF含量显著升高，而且分期越晚，HGF含量越高，合并肝转移的结直肠癌患者较无转移的结直肠癌患者，HGF含量更高。使用c-Met抑制剂可逆转肿瘤对VEGF为靶点和以EGFR为靶点药物的抵抗，联合用药能够更好地抑制肿瘤。但是，基于c-Met的分子靶向治疗联合传统放化疗或其他靶向治疗在结直肠癌治疗中的研究报道罕见。目的：探讨c-Met抑制剂PHA-665752联合分子靶向药物贝伐单抗或西妥昔单抗对结肠癌细胞HCT-116增殖的影响。方法：1采用焦磷酸测序技术(Pyrosequencing)检测结肠癌细胞HCT-116的KRAS基因状态。2MTT法：(1)采用MTT法检测不同浓度、不同作用时间的PHA-665752、Bevacizumab、Cetuximab对结肠癌细胞HCT-116细胞增殖的影响。选出联合用药中单药的最适药物浓度及作用时间。(2)采用MTT法检测PHA-665752联合Bevacizumab对结肠癌细胞HCT-116细胞增殖的影响。(3)采用MTT法检测PHA-665752联合Cetuximab对结肠癌细胞HCT-116细胞增殖的影响。3采用流式细胞术检测PHA-665752联合Cetuximab对结肠癌细胞HCT-116细胞周期及凋亡的影响。结果：1焦磷酸测序技术(Pyrosequencing)检测：结肠癌细胞HCT-116的KRAS基因状态为13密码子突变。2MTT法：(1)PHA-665752单药处理，药物浓度越大，对细胞增殖的抑制越明显(P＜0.01)。Bevacizumab单药处理，即使增大药物浓度至320μg/ml，对细胞增殖仍无抑制(P＞0.05)。Cetuximab单药处理，即使增大药物浓度至80μg/ml，对细胞增殖仍无抑制(P＞0.05)。(2)PHA-665752联合Bevacizumab对结肠癌细胞HCT-116增殖的抑制强于对照组及Bevacizumab单药组(P＜0.01)，但与PHA-665752单药组比较无差异(P＞0.05)。(3)PHA-665752联合Cetuximab对结肠癌细胞HCT-116增殖的抑制强于对照组、Cetuximab单药组和PHA-665752单药组(P＜0.01)。3流式细胞术：(1)细胞周期：对照组细胞的G0/G1期百分比为(47.33±0.45)%；Cetuximab单药组细胞的G0/G1期百分比为(43.83±0.35)%，少于对照组(P＜0.01)；PHA-665752单药组细胞的G0/G1期百分比为(71.90±0.26)%，多于对照组(P＜0.01)；PHA-665752联合Cetuximab组细胞的G0/G1期百分比为(60.00±0.70)%，多于对照组和Cetuximab单药组(P＜0.01)，但少于PHA-665752单药组(P＜0.01)。(2)细胞凋亡：对照组细胞凋亡率为(6.04±0.06)%，Cetuximab单药组细胞凋亡率为(5.99±0.13)%，两组无统计学差异(P＞0.05)；PHA-665752单药组细胞凋亡率为(10.35±0.02)%，多于对照组(P＜0.01)；PHA-665752联合Cetuximab组细胞凋亡率(13.55±0.08)%，均多于对照组、Cetuximab单药组和PHA-665752单药组(P＜0.01)。结论：1结肠癌细胞HCT-116的KRAS基因状态为13密码子突变。2HCT-116对c-Met抑制剂PHA-665752敏感，对Bevacizumab、Cetuximab均不敏感。3c-Met抑制剂PHA-665752可以增加结肠癌细胞HCT-116对Cetuximab的敏感性，但不能增加HCT-116对Bevacizumab的敏感性。

全文目录


摘要  4-7
ABSTRACT  7-10
前言  10-12
材料与方法  12-18
结果  18-21
附图  21-26
讨论  26-28
结论  28-29
参考文献  29-35
综述 结直肠癌靶向治疗新进展  35-56
  参考文献  45-56
致谢  56-57
个人简历  57

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤 > 肠肿瘤 > 结肠肿瘤
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