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高光学纯度的缬沙坦的合成研究

作　者: 许萌
导　师: 李祖光；高建荣
学　校: 浙江工业大学
专　业: 农药学
关键词: 缬沙坦高光学纯度合成四唑化工业化
分类号: TQ463.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

缬沙坦是第一个不含咪唑环的非肤类血管紧张素II受体拮抗剂,拮抗活性强、半衰期长,引人关注,其应用前景十分广阔,市场潜力十分巨大。因此,研发安全、操作便利、收率高、环境友好,适宜工业化生产的高光学纯度的缬沙坦的工艺是本课题的研究重点。以邻氯苯腈、对氯甲苯为原料,无水氯化镍为催化剂,在四氢呋喃中经偶联反应制得4’-甲基-2-氰基联苯,其在自由基引发剂、氧化剂共存下与溴素反应合成4’-溴甲基-2-氰基联苯,与L-缬氨酸甲酯盐酸盐经缩合反应制得（S）-3-{[2’-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐,经N-酰化反应、四唑化反应和水解反应制得缬沙坦。确定了4’-溴甲基-2-氰基联苯的最佳合成工艺:以自制的4’-甲基-2-氰基联苯（OTBN）为原料,以其0.55 mol当量的溴素为溴化试剂,2,2’-偶氮二异丁腈为自由基引发剂,溴酸钠为氧化剂,在氯仿中回流反应制得。该工艺避免了副产物溴化氢对反应的抑制,有效提高溴原子的利用率,最佳工艺条件下溴化反应收率高达75.4%,产品HPLC纯度>99.0%。确定了高品质（S）-3-{[2’-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐的制备工艺:以碳酸钾为敷酸剂,3⁵%的水为助溶剂,4’-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯盐酸盐投料的物质的量为1:1.1,在乙酸乙酯中回流反应4 h,成盐制得,反应收率高达为90.7%,纯度>99.0%。开发了固体酸催化合成（S）-N-戊酰基-N-[[2’-（1H-5-四氮唑-基）[1,1’-联二苯]-4-基]甲基]-缬氨酸甲酯的新方法。并确定了固体酸催化合成（S）-N-戊酰基-N-[[2’-（1H-5-四氮唑-基）[1,1’-联二苯]-4-基]甲基]-缬氨酸甲酯的最佳工艺:以NaHSO₄/ZnO为催化剂（NaHSO₄含量为20wt%）,固体酸催化剂、叠氮化钠与缬沙坦酰化物投料的摩尔比0.2:1.8:1,二甲苯为溶剂,回流反应42 h,四唑化反应收率为79.5%。该合成工艺简单安全,操作便利,收率高,环境友好。论文确定的缬沙坦中试放大工艺重复性高,收率高,产品质量可靠,具有广阔的工业化应用前景。

全文目录

摘要  4-6
ABSTRACT  6-10
1 绪论  10-28
  1.1 文献综述  10-26
    1.1.1 高血压及其治疗药物  10-13
    1.1.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂  13-16
    1.1.3 缬沙坦的性质及其药理分析  16-26
  1.2 本文研究内容  26-28
    1.2.1 研究思路  26-27
    1.2.2 主要研究内容  27-28
2 4′-溴甲基-2-氰基联苯的合成研究  28-38
  2.1 引言  28-29
  2.2 实验部分  29-36
    2.2.1 主要实验试剂  29-30
    2.2.2 仪器及设备  30
    2.2.3 4'-甲基-2-氰基联苯的合成研究  30-33
    2.2.4 4'-溴甲基-2-氰基联苯的合成研究  33-36
  2.3 小结  36-38
3 (S)-N-戊酰-3-{[2’-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯的合成  38-45
  3.1 引言  38
  3.2 实验部分  38-44
    3.2.1 主要实验试剂  38-39
    3.2.2 仪器及设备  39-40
    3.2.3 (S)-3-{[2’-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐的合成研究  40-44
  3.3 小结  44-45
4 缬沙坦的合成  45-62
  4.1 引言  45
  4.2 实验部分  45-60
    4.2.1 实验原料  45-46
    4.2.2 实验仪器  46-47
    4.2.3 缬沙坦的合成研究  47-57
    4.2.4 缬沙坦的中试放大研究  57-60
  4.3 小结  60-62
5 结论及展望  62-64
  5.1 结论  62-63
  5.2 展望  63-64
参考文献  64-67
致谢  67-68
相关谱图  68-81

高光学纯度的缬沙坦的合成研究

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