学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

基于PEPT1的缬沙坦修饰物吸收筛选研究

作　者: 胡艳鹏
导　师: 程泽能
学　校: 中南大学
专　业: 药剂学
关键词: 缬沙坦 单向灌流模型 体内药动学模型
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
下　载: 23次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载
 

内容摘要


一、目的合成系列缬沙坦衍生物,希望通过PEPT1主动转运提高生物利用度。采用单向灌流技术,对缬沙坦及其修饰物在大鼠小肠的吸收情况进行研究,并用药动学模型对肠吸收较缬沙坦好的化合物进行体内吸收评价,为新药进一步开发提供依据。二、方法1.缬沙坦及其修饰物在大鼠小肠的吸收情况研究采用大鼠在体肠灌流模型,利用紫外可见分光光度法和HPLC-UV法分别测定酚红和缬沙坦及其修饰物含量,计算各化合物的吸收速率常数(Ka)、表观吸收系数(Papp)。2.缬沙坦及其修饰物体内吸收情况研究SD大鼠18只(雌雄各半)实验前禁食12h,自由饮水。VST、VST-Gly-OMe、VST-Gly-OEt用5%o的CMC-Na水溶液混悬,按20mg/kg的剂量灌胃给药。分别于灌胃前及灌胃后16h内多点于大鼠眼静脉丛采血,采用HPLC-FLU法测定样品中缬沙坦及其修饰物的浓度,计算药动学参数。三、结果1.缬沙坦及其修饰物在大鼠小肠的吸收结果化合物VST、VST-OMe、VST-Gly-OMe、VST-Gly-OH、VST-Gly-OEt、VST-Gly-Gly-OMe、VST-Gly-Gly-OH、VST-Glu-OMe、VST-Glu-OH、VST-Gly-Ala-OMe、VST-Gly-Ala-OH、VST-Phe-OMe、VST-Phe-OH、VST-Ala-OMe、VST-Ala-OH的低浓度灌流吸收速率常数Ka (x103 min"1)分别为：0.95±0.39、10.49±3.59、6.52±1.72、1.19±0.30、9.53±3.26、2.88±0.61、0.86±0.14、13.15±3.02、2.02±0.70、4.41±1.39、9.46±2.20、16.47±3.82、2.59±0.65、13.39±0.86、2.69±0.92;表观吸收系数Papp (×105 cms-1)分别为：12.39±5.03、1 86.29±83.91、96.44±30.04、14.13±3.96、161.12±72.00、38.66±8.77、6.70±4.74、129.37±36.99、16.62±5.71、38.26±11.54、85.84±23.12、166.60±50.97、21.72±6.76、137.26±29.08、25.01±13.06。各化合物高浓度灌流吸收速率常数Ka (×103 min-1)分别为：2.20±0.38、16.58±3.92、11.51±1.43、2.63±0.43、13.80±2.61、4.68±0.56、2.24±0.48、9.25±2.32、1.82±0.39、3.77±1.26、7.33±2.49、14.59±1.67、2.58±0.36、10.13±0.72、2.09±0.51;表观吸收系数Papp (×105 cms-1)分别为：16.57±2.69、173.46±57.22、101.57±14.93、20.41±3.45、129.84±31.31、37.54±4.72、17.35±3.76、81.87±21.40、11.63±2.53、32.95±14.47、75.19±24.36、136.76±25.90、16.77±2.41、95.73±9.20、16.22±4.06。2.缬沙坦及其修饰物体内吸收实验研究结果VST药动学参数为：tmax:0.53±0.19h, t1/2:3.18±0.74h, Cmax: 10.08±2.45μmol/L, AUC(0-t):42.90±6.22μmnol/L·h, AUC(0-χ): 45.76±6.39μmol/L·h; VST-Gly-OMe在体内迅速被代谢为VST-Gly-OH,其药动学参数为：tmax:0.33±0.15h, t1/2:3.32±1.30h, Cmax:7.16±2.52μmol/L, AUC(0-t):20.52±6.41μmol/L·h, AUC(0-∞): 21.93±7.40μmol/L·h; VST-Gly-OEt在体内迅速被代谢为VST-Gly-OH,其药动学参数为：tmax:0.36±0.16h, t1/2:4.63±0.77h, Cmax:7.52±2.12μmol/L, AUC(0-t):20.96±6.47μmol/L·h, AUC(0-∞): 22.52±7.37μmol/L·h。四、结论1.VST-OMe、VST-Gly-OMe、VST-Gly-OEt、VST-Gly-Gly-OMe、VST-Glu-OMe、VST-Gly-Ala-OMe、VST-Gly-Ala-OH、VST-Phe-OMe、VST-Ala-OMe在小肠中的吸收能力较VST强。2. VST-Gly-OMe、VST-Gly-OEt在大鼠体内均被转化为VST-Gly-OH。VST-Gly-OMe的tmax、t1/2、Cmax与缬沙坦的无差别,而AUC(0-t)、AUC(0-∞)较缬沙坦的小；VST-Gly-OEt的tmax、Cmax与缬沙坦的无差别,而t1/2比缬沙坦的t1/2长,AUC(0-t)、AUC(0-∞)较缬沙坦的小。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-9
目录  9-11
英文缩写词表  11-12
前言  12-15
第一章 单向灌流模型判定各化合物在肠吸收量  15-41
  1.1 仪器与试剂  15-16
    1.1.1 仪器  15
    1.1.2 药品与试剂  15
    1.1.3 实验动物  15-16
  1.2 实验设计  16-20
    1.2.1 各化合物在灌流液中的稳定性及吸附实验  16
    1.2.2 各化合物在肠吸收量考察  16-20
  1.3 结果  20-39
    1.3.1 方法考察结果  20-23
    1.3.2 各化合物在灌流液中的稳定性及吸附实验结果  23-25
    1.3.3 各化合物低、中浓度灌流结果  25-33
    1.3.4 各化合物低、高浓度灌流所得K_a、P_(app)值  33-38
    1.3.5 统计分析结果  38-39
  1.4 讨论  39-40
  1.5 结论  40-41
第二章 药动学模型评价体内吸收情况  41-85
  2.1 仪器与试剂  41
    2.1.1 仪器  41
    2.1.2 药品与试剂  41
    2.1.3 实验动物  41
  2.2 实验设计  41-45
    2.2.1 实验方法  41
    2.2.2 血浆中VST、VST-Gly-OMe及VST-Gly-OEt的测定方法  41-45
    2.2.3 数据处理及统计分析  45
  2.3 结果  45-84
    2.3.1 方法学考察结果  45-77
    2.3.2 SD大鼠血药浓度测定结果  77-83
    2.3.3 药动学参数计算结果  83
    2.3.4 统计分析结果  83-84
  2.4 讨论  84
  2.5 结论  84-85
全文结论  85-86
参考文献  86-89
综述  89-98
  参考文献  94-98
致谢  98-99
论文发表情况  99

相似论文

  1. 缬沙坦对大鼠心肌缺血再灌注损伤能量代谢影响的研究,R965
  2. 缬沙坦与缬沙坦乙酯降血压和抑制心血管重构及机制研究,R544.1
  3. 缬沙坦对气道平滑肌增殖的影响及机制探讨,R562.25
  4. 缬沙坦治疗肝硬化门静脉高压症的临床研究,R575.2
  5. 哮喘大鼠肺组织中血管紧张素Ⅱ受体和β_2肾上腺素能受体表达及缬沙坦的影响,R562.25
  6. 缬沙坦对人肾小球系膜细胞糖基化终产物受体表达的影响,R692
  7. 缬沙坦联合黄芪注射液治疗早期糖尿病肾病的效果,R692.9
  8. 缬沙坦和螺内酯对SHR心肌纤维化干预的机制研究,R541.3
  9. 苯那普利及其合用缬沙坦对心衰患者神经内分泌激素和心功能的影响,R541.6
  10. 重组人生长激素对大鼠实验性心肌梗死后左室重构及心功能的影响,R542.22
  11. 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对高血压患者心功能及HRV的影响,R544.1
  12. 缬沙坦对慢性充血性心力衰竭病人血清可溶性ICAM-1影响的研究,R541.6
  13. 血管紧张素Ⅱ对腹主动脉结扎大鼠心房结构重构影响的实验研究,R543.1
  14. 血浆中缬沙坦和米氮平的定量分析方法及其应用,R96
  15. 缬沙坦对心梗大鼠心脏血管紧张素转换酶2表达的影响,R542.22
  16. 血管紧张素Ⅱ保护低糖低氧致神经元损伤及机制探讨,R96
  17. 缬沙坦和丹参对糖尿病大鼠肾脏保护作用机制的研究,R587.2
  18. 缬沙坦联合LMWH应用对糖尿病肾病肾脏保护作用及机制研究,R966
  19. 缬沙坦对糖尿病大鼠肾皮质MCP-1表达的影响,R587.1
  20. 干预肾素-血管紧张素系统对高血压患者血压及自主神经功能的影响,R544.1

中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
© 2012 www.xueweilunwen.com