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抗糖尿病新药沙克列汀中间体的合成研究

作　者: 李靖柯
导　师: 胡湘南
学　校: 重庆医科大学
专　业: 药物化学
关键词: DPP-Ⅳ抑制剂沙克列汀合成 2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸 2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸肟
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
下　载: 23次
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内容摘要

沙克列汀是由百时美施贵宝公司与阿斯利康公司联合开发的一种高选择性、可逆的竞争性二肽基肽酶-IV抑制剂,临床用于治疗2型糖尿病。但其合成步骤繁琐,生产成本较高,不利于糖尿病患者的长期大量用药。因此,对沙克列汀的合成工艺进行研究有重要的实际意义。(S)-3-羟基金刚烷甘氨酸是合成沙克列汀的重要中间体,目前文献报道的制备(S)-3-羟基金刚烷甘氨酸的方法主要是以2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸为原料经生物酶催化还原氨化得到。本文在参考大量文献的基础上,重点研究了2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸的合成工艺。其次,探索了(S)-3-羟基金刚烷甘氨酸的化学合成方法,并合成了一个新化合物2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸肟。本文对化合物2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸的合成路线做了大量研究,对每一步合成工艺进行了优化,探索出了一条新的合成路径。实验中选用了廉价的金刚烷为原料,经甲酸化、酰氯化后与丙二酸二乙酯钠反应,得到1-金刚烷甲酰丙二酸二乙酯,再经水解脱羧、高锰酸钾氧化,得到化合物2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸,总收率约30%。改进后的工艺反应条件温和,操作简单,生产成本低,适用于工业化规模生产。本文还对2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸肟的合成工艺进行了优化,实验中选用2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸钾与盐酸羟胺反应得到一个新化合物2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸肟,收率达84%。2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸肟经还原、拆分即可得到(S)-3-羟基金刚烷甘氨酸。为沙克列汀中间体(S)-3-羟基金刚烷甘氨酸的化学合成提供了新思路。

全文目录

英汉缩略语名词对照  6-7
摘要  7-9
ABSTRACT  9-11
前言  11-14
第一部分 2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸的合成  14-35
  第一节 2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸的合成路线设计  14-20
    1 合成路线的筛选  14-16
    2 合成路线的设计  16-18
    3 实验原理和反应机理  18-20
  第二节 2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸的合成  20-35
    1 试剂与仪器  20-22
    2 实验与讨论  22-30
    3 相关化合物的结构表征  30-34
    4 实验结论  34-35
第二部分 2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸肟的合成研究  35-45
  第一节 (S)-3-羟基金刚烷甘氨酸的合成路线设计  36-39
    1 已报道的合成方法  36
    2 合成路线的设计  36-39
  第二节 2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸肟的合成  39-45
    1 试剂与仪器  39-40
    2 实验与讨论  40-42
    3 2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-乙醛酸肟的纯度及结构表征  42-43
    4 实验结论  43-45
全文总结  45-46
参考文献  46-50
附图  50-57
文献综述  57-73
  参考文献  68-73
致谢  73-74
研究生学习期间发表的论文  74

抗糖尿病新药沙克列汀中间体的合成研究

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