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Jak3激酶抑制剂CP690550及其衍生物的设计、合成与筛选

作　者: 杨军
导　师: 李松
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 器官移植 Jak3 免疫抑制剂 CP690550 合成
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

器官移植（organ transplantation）是20世纪一项重大的医学奇迹，为成千上万的器官衰竭的患者带来了福音。但是器官移植病人手术后因为异体器官会发生各种排斥反应而需要终生服用免疫抑制药物，因此发展治疗器官移植排斥的免疫抑制药物成为首要任务。目前使用的免疫抑制作用的药物主要有环孢菌素CsA、他克莫司Tacrolimus（FK506）、雷帕霉素Rapamycin等，但是这些药物会造成显著的肾毒性、贫血症、高血压等副作用。酪氨酸激酶Jak3（Janus Kinase 3，Jak3）在含有γ链的免疫调节细胞因子受体Jak-STAT信号通路中起重要作用。抑制Jak3激酶会引起免疫细胞重大缺陷，导致T细胞和NK细胞大量减少，B细胞功能丧失，称作严重联合免疫缺陷综合症（SCID），是小分子免疫抑制剂的新发现的作用靶点。现有酪氨酸激酶Jak3抑制剂如WHI-P131、AG-490、PNU156804、CP690550等表现出很好的抑制活性，其中CP690550的IC₅₀最佳，为1nmol．L^-1。本论文以CP690550为先导化合物，利用电子等排体理论，并运用计算机辅助药物设计软件AUTODOCK3.0程序预测结合自由能，设计出两类酪氨酸激酶Jak3抑制剂。本论文合成了CP690550（两个手性中心、17步反应）和2个光学纯、5个顺式和20个消旋共27个衍生物，其结构经MS、¹H-NMR、¹³C-NMR等确证。对CP690550及其衍生物的合成工艺进行了研究和优化。体外生物活性实验表明，CP690550及其衍生物FYP07和FYP15在浓度为0.1μmol·L^-1时抑制率相当，在浓度为1μmol·L^-1时共有7个衍生物（chiralFYP28、cisFYP24、cisFYP25、cisFYP34、FYP17、FYP12、FYP11）显示出一定活性，而FYP07和FYP15没有抑制活性。下一轮筛选正在进行。

全文目录

中文摘要  10-11
ABSTRACT  11-12
第一章前言  12-22
  一.器官移植及其治疗药物  12-15
    1.1 器官移植现状  12-13
    1.2 器官移植中的排斥反应  13
    1.3 免疫抑制药物  13-15
  二.Jak3激酶与免疫调控  15-18
    2.1 Jak3激酶  15-16
    2.2 Jak3激酶底物-STAT  16-17
    2.3 Jak3-STAT信号途径及其在免疫调解中的作用  17-18
    2.4 γ链和Jak3在Jak3-STAT信号途经中的作用  18
  三.Jak3免疫抑制药物研究进展  18-22
第二章目标化合物的设计  22-29
  2.1 Jak3激酶的活性位点分析  22-23
  2.2 目标化合物的设计  23-28
  2.3 总结  28-29
第三章 CP690550及目标化合物的合成  29-56
  一.CP690550的合成  29-36
    1.1 阳性药A片断合成  30-32
    1.2 CP690550的合成工艺  32-36
  二.新化合物的合成  36-43
    2.1 1H-吡唑[3,4-d]嘧啶类化合物的合成  36-38
    2.2 9H-嘌呤类化合物的合成  38-43
  三.实验部分  43-56
第四章生物活性筛选  56-62
  4.1 筛选原理  56
  4.2 实验材料  56
  4.3 实验方法  56-57
  4.4 筛选结果  57-59
  4.5 讨论  59-60
  4.6 总结  60-62
第五章结论  62-63
致谢  63-64
参考文献  64-68
发表文章  68-69
附图  69-107

Jak3激酶抑制剂CP690550及其衍生物的设计、合成与筛选

内容摘要

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