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红霉素衍生物的合成与生物活性研究

作　者: 屈英薇
导　师: 张为革
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 红霉素衍生物合成抗炎活性
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
下　载: 42次
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内容摘要

红霉素是目前临床上常用的大环内酯类抗菌药物，它的使用已有五十余年的历史。在长期的临床实践中人们发现，红霉素及其结构类似物除具有抗菌作用和消化道运动促进作用外，还表现出其它一些生物活性，其中，抗炎活性最为引人注目。临床实践证明，长期应用小剂量红霉素治疗弥漫性泛细支气管炎（diffuse panbronchiolitis，DPB）取得了良好疗效，而且人们确信这种作用不是由于其抗菌活性而应归因于它的抗炎活性。目前的研究工作初步证实，红霉素等大环内酯类抗生素可诱导T淋巴细胞等炎症细胞凋亡，特别是对核转录因子-κB（NF-κB）活化的抑制作用被认为是该类化合物抗炎作用机理的核心。本论文分别以红霉素、罗红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗生素作为研究大环内酯类化合物抗炎活性的先导化合物，通过对先导化合物的3′位胺基、9位成肟后羟基部分的化学修饰和大环内酯二聚物的制备，对先导化合物进行了结构优化，共设计、合成了15个目标化合物。参照文献方法完成了先导化合物的3′位二甲胺基单去甲基化产物和9位成肟产物的合成。以N-单去甲基红霉素和N-单去甲基克拉霉素为原料，通过酰基化反应制备了QY101～OY105等胺基酰化产物。以红霉素肟为原料，反式1，4-二溴-2-丁烯为烷基化试剂，与含氮六元杂环反应，制备了QY-201。以N-单去甲基红霉素肟和N-单去甲基克拉霉素肟为原料，在3′位和9位与不同的烷基化试剂反应，制备了QY301～QY304；在3′位进行酰基化反应，而在9位进行烷基化反应制备了QY305和QY306。以先导化合物的N-单去甲基化产物为原料，以氯乙酰氯为酰基化试剂，制备了大环内酯二聚物QY401～QY403。利用MS、¹H-NMR和¹³C-NMR等仪器分析方法确定了15个目标化合物的化学结构，并对部分化合物的¹³C-NMR数据进行了简单的归纳和分析。在体外活性测试过程中，选用了人T淋巴细胞白血病细胞株，并利用四甲基偶氮唑盐（MTT）比色法测定了部分化合物的体外抗炎活性。药理试验结果表明，红霉素、克拉霉素、N-单去甲基红霉素（3-1）、化合物QY101和QY-201对T淋巴细胞增殖都具有一定的抑制作用，且红霉素衍生物抑制T淋巴细胞增殖活性与其抗菌活性是彼此独立的。

全文目录

中文摘要  9-10
英文摘要  10-11
第一章前言  11-15
  1.1 抗炎药物研究进展  11-13
  1.2 红霉素衍生物抗炎活性研究  13-15
第二章目标化合物的设计  15-19
  2.1 3'-取代胺基红霉素衍生物的设计  15-16
  2.2 O-取代-9(E)-红霉素肟类衍生物的设计  16-17
  2.3 9-O-取代-3'-N-取代红霉素肟类衍生物的设计  17-18
  2.4 大环内酯二聚物的设计  18-19
第三章目标化合物的合成  19-28
  3.1 重要中间体的合成  19-22
  3.2 目标化合物的合成  22-24
  3.3 目标化合物的结构鉴定  24-28
第四章抗炎活性研究  28-30
  4.1 抗炎活性研究方法  28
  4.2 实验结果与讨论  28-30
第五章实验部分  30-37
  5.1 中间体的制备  30-33
  5.2 目标化合物的制备  33-37
第六章结论  37-38
参考文献  38-41
硕士在读期间发表文章  41-42
致谢  42-43
附图  43-64

红霉素衍生物的合成与生物活性研究

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