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Seco-DCK衍生物作为抗HIV先导化合物的拓展研究

作　者: 成明
导　师: 陈瑛
学　校: 复旦大学
专　业: 药物化学
关键词: DCK 合成抗HIV 7-O-seco-DCK 7-S-seco-DCK
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

Suksdorfin是美国北卡大学药学院K. H. Lee课题组从植物Lomatium Suksdorfii的果实中分离而得的双氧杂三环稠杂环化合物,具有明显抗HIV活性(EC50=2.6±2.1μM, TI= 30.6±22.4, TI=therapeutic index IC5o/EC50)。Lee小组以此化合物为先导,进行了一系列的结构修饰和生物活性观察,先后获得DCK(EC50=4×10-4μM,TI=136719)和4-Me-DCK(EC5o=1.57x10-7μM,TI>109)等化合物,其极低的EC50值和极高的TI值引起了极为广泛的关注。近年来,通过本课题组的工作,发现7-S-DCK类化合物在H9淋巴细胞测定的抗HIV活性比同批测定的先导化合物4-Me DCK的活性更好,显示7-位硫原子比氧原子更有利于抗HIV活性。化合物4-methyl-7-thio-DCK对变异病毒株HIV-1RTMDR也具有一定的抑制活性(EC5o=2.25pM,TI>12.4),而7-氧原子的DCK类化合物对变异病毒株HIV-1 RTMDR的抑制活性都非常弱,提示了7-位硫原子的取代可能具有改善对耐药变异病毒株抑制活性的信息。除了环中杂原子生物等排类似物的研究工作,为了考察三环结构对于活性是否必须,课题组创新性地设计合成了A环和C环分别打开的Seco-DCK类化合物,发现C环9,10位开环化合物在H9淋巴细胞模型的测试中表现出了满意的数据(EC50<0.058μM, TI value>1000),活性优于DCK；对耐药病毒株的活性也明显优于4-Me-DCK。这提示我们DCK的三环结构可能不是必需的。根据上述结论,本文进一步设计合成了7-S-Seco-DCK目标衍生物,考察硫取代Seco-DCK是否同样保持或提高抗HIV活性和对变异病毒株的活性。同时我们利用醚键比酯键相对稳定的化学性质,还设计合成了另一类9-醚取代-Seco-DCK目标化合物,观察将樟脑酯键换成醚键后对活性和代谢的影响。论文以7-羟基香豆素为原料,以Duff反应引入8位醛基,经乙二醇保护后再引入7位硫基,然后经过去保护,还原,接酯反应合成目标化合物7-S-Seco-DCK。此外,以2,6-二羟基甲苯为原料,通过环合,醚化,溴代获得关键中间体进一步酰化水解和成醚等步骤,合成3个7-O-Seco-9-醚DCK目标化合物。在合成过程中同时对7-烷基氧基香豆素中间体的8-位甲基的选择性溴代反应复杂性进行了研究和讨论。对反应中形成的多种溴代产物进行了分离纯化、结构鉴定,并对它们形成的原因和机理进行了讨论。研究了7-位不同取代对该溴代反应的影响,归纳总结了底物结构和不同反应条件对生成产物影响的实验结果。全文共合成的目标化合物5个,新化合物36个,均经波谱鉴定结构。目标化合物全部送检抗HIV活性；部分已获得活性数据显示9-醚取代Seco-DCK化合物活性较9-酯取代Seco-DCK化合物活性相对降低,9位酯键可能更有利于活性需要。同时初步体外化学稳定性试验结果说明,10%的盐酸浓度和16℃下DCK和Seco-DCK均破坏到一定程度而不完全破坏；破坏程度显示7-S-Seco-DCK比7-O-Seco-DCK稳定,而7-O-Seco-DCK比DCK稳定。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-7
第一章立题背景  7-16
  第一节国外研究进展  7-13
  第二节本课题组工作背景  13-16
第二章课题设计  16-19
  第一节目标化合物设计  16
  第二节目标化合物的逆合成分析  16-19
第三章 7-O-seco-DCK类似物的合成研究  19-24
  第一节合成研究中经历的各步反应  19-20
  第二节研究过程和结果讨论  20-23
  第三节本章小结  23-24
第四章 7-S-seco-DCK类似物的合成研究  24-33
  第一节合成研究中经历的各步反应  24-25
  第二节研究过程和结果讨论  25-32
  第三节本章小结  32-33
第五章实验部分  33-49
  第一节实验通则  33
  第二节 7-O-seco-DCK类似物的合成  33-41
  第三节 7-S-seco-DCK类似物的合成  41-49
第六章生物活性与稳定性的初步研究与讨论研究  49-54
  第一节 Anti-HIV活性  49-51
  第二节 Anti-Cancer活性  51-52
  第三节体外化学稳定性测定  52-54
全文化合物一览表  54-59
参考文献  59-61
致谢  61-62
图谱  62-96

Seco-DCK衍生物作为抗HIV先导化合物的拓展研究

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