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“常山酮”合成路线及其碱的毒理学研究

作　者: 金丽琼
导　师: 梁剑平
学　校: 甘肃农业大学
专　业: 基础兽医学
关键词: 常山酮 常山碱 合成 毒理学 抗球虫药
分类号: S859.79
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


常山酮（Halofuginone）是一种具有优良生物活性的常山碱的化学衍生物,已用作鸡饲料添加剂用来防治鸡球虫病,并处于治疗人类硬皮病的临床研究;常山酮主要优点是用量小,毒副作用小,无交叉耐药性。由于常山酮具有良好的杀虫效果和广阔的临床应用前景,引起了许多化学工作者的兴趣。因此本文主要研究了常山酮化学合成路线的优化,简化了合成路线,降低了合成成本,开发工业化生产路线,同时也为常山碱衍生物的合成提供了一定的思路。常山碱提取物也具有优良的抗疟活性和杀虫效果,利用常山碱在碱水条件下水解得到邻氨基苯甲酸的特点,用紫外分光光度仪比色法测量常山碱的含量;同时进行了常山碱毒理学的研究,为常山碱的进一步研究提供了数据。本研究共分为三部分:1.常山酮的化学合成路线研究。研究以硝基苯为起始原料,经过溴化、还原、缩合、环化等七步反应,合成了7-溴-6-氯-4（3H）-喹唑啉酮,总收率为60%。研究以糠胺为原料,经Williamson成醚,NaBH4还原,N保护,生成烯丙基醚,经Claisen重排,NaBH4立体选择性还原和NBS溴代后得到哌啶环,总收率74%。最后通过缩合得到常山酮,收率58%。该路线的优点是:合成原料简单易得,反应条件温和,适合工业化生产,并为进一步开发常山碱提取物及常山碱的衍生物提出了新的合成思路。2.常山碱含量测定方法的确定。利用常山碱在碱水条件下水解,产生邻氨基苯甲酸并将其与N-1-萘基-乙二胺盐酸盐溶液显色的原理,用紫外分光光度计比色法测定得出,常山碱提取物的总碱含量为1.36%。3.常山碱提取物的急性毒性试验。用评估LD50法测出LD50为32.5g/kg。可认为常山碱无毒。最大耐受为65g/kg。常山碱的亚急性毒性试验,大鼠按1.63g/kg,3.25g/kg,6.5g/kg剂量灌胃给药,连续给药14d。结果表明大鼠低、中剂量组的体重、脏器系数、血液学指标、血液生化指标、病理组织学检查等各项指标与对照组比较无显著性差异。对高剂量组有一定的影响,需要进一步研究。

全文目录


摘要  2-3
Summary  3-7
第一章 引言  7-24
  1.1 抗球虫药的最新研究进展  7-10
    1.1.1 聚醚类离子载体抗生素  7-8
    1.1.2 化学合成药物  8-9
    1.1.3 中草药  9
    1.1.4 中西药合剂  9-10
  1.2 常山酮的药物活性及应用  10-13
    1.2.1 鸡球虫病与常山酮  10-12
    1.2.2 常山酮与疾痕和硬皮病  12
    1.2.3 疟疾与退热碱、异退热碱  12-13
  1.3 常山酮合成路线的最新研究进展  13-24
    1.3.1 6-氯-7-溴-4(3)-喹唑琳酮的合成  14-15
    1.3.2 哌啶环的合成  15-18
    1.3.3 常山酮的合成路线  18-24
第二章 常山酮的化学合成路线研究  24-36
  2.1 目标化合物的合成路线  24-26
  2.2 仪器与试剂  26-27
  2.3 实验部分  27-34
    2.3.1 7-溴-6-氯-4(3H)-喹唑啉酮的合成  27-30
    2.3.2 哌啶环的合成  30-33
    2.3.3 常山酮的合成  33-34
  2.4 结果与讨论  34-36
    2.4.1 间溴硝基苯的合成  34
    2.4.2 6-溴靛红的合成  34-35
    2.4.3 1-苄基-3-羟基吡啶氯化物的合成  35
    2.4.4 5-(烯丙氧基)-3,6-二氢-1(2H)吡啶羧酸苄酯的合成  35-36
第三章 常山碱提取物含量的初步测定  36-39
  3.1 试验材料  36
  3.2 试验方法  36-37
    3.2.1 常山碱的分析步骤  36
    3.2.2 标准曲线的绘制  36-37
  3.3 试验结果  37
  3.4 讨论  37-39
    3.4.1 水解条件试验  37-38
    3.4.2 发色条件试验  38-39
第四章 常山碱提取物的毒理学研究  39-53
  4.1 急性毒性试验  39-40
    4.1.1 实验材料  39
    4.1.2 试验方法  39
    4.1.3 试验结果  39-40
  4.2 最大耐受试验  40-41
    4.2.1 实验材料  40
    4.2.2 试验方法  40-41
    4.2.3 试验结果  41
  4.3 亚急性毒性试验  41-53
    4.3.1 试验材料  41
    4.3.2 试验方法  41-42
    4.3.3 试验结果  42-46
    4.3.4 病理组织学检查  46-51
    4.3.5 讨论  51-53
第五章 全文结论  53-56
  5.1 常山酮化学合成路线研究的结论  53-54
  5.2 常山碱提取物含量初步测定学研究的结论  54
  5.3 常山碱提取物毒理学研究的结论  54-56
参考文献  56-62
附图  62-65
致谢  65-66
导师简介  66-67
个人简介  67-68

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中图分类: > 农业科学 > 畜牧、动物医学、狩猎、蚕、蜂 > 动物医学（兽医学） > 兽医药物学 > 兽用药品
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