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8-硝基苄基吡唑取代黄嘌呤类化合物的合成及抗哮喘活性初步研究

作　者: 马玉梅
导　师: 贾云宏
学　校: 辽宁医学院
专　业: 药物化学
关键词: 1,3-烃基取代-5,6-二氨基尿嘧啶硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸 8-硝基苄基吡唑取代黄嘌呤 Traube反应合成抗哮喘活性
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目的优化1,3-烃基取代-5,6-二氨基尿嘧啶(A)和硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸(B)两类原料药的合成条件。探讨Traube缩合法新的反应条件,选择收率最高的反应条件,合成九个新的8-硝基苄基吡唑取代黄嘌呤类化合物(C1-C9)。通过对目标化合物的元素分析,液相-质谱联用和核磁检测来确认结构,并对已确认结构的目标化合物进行抗哮喘活性的初步研究。方法在文献报道的1,3-烃基取代-5,6-二氨基尿嘧啶和硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸的合成研究的基础上,对其合成路线进行改进。以1,3-二甲基脲和氰乙酸在乙酸酐中发生酰基化反应生成酰基尿,再通过10%NaOH合环得1,3-二甲基-6-氨基尿嘧啶,1,3-二甲基-6-氨基尿嘧啶与盐酸和亚硝钠组成的NO+亲电加成得到1,3-二甲基-5-亚硝基-6-氨基尿嘧啶,最后用连二亚硫酸钠还原得到1,3-二甲基-5,6-二氨基尿嘧啶,对该反应的反应温度和反应时间进行了单因素实验,选择了最佳反应条件,提高了反应收率。以氰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯为原料,通过Claisen酯缩合、合环、脱氨和水解得到1H-吡唑-4-甲酸,1H-吡唑-4-甲酸与硝基苄基溴发生亲电取代得到硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸;通过对该反应过程中的投料摩尔比,反应温度和反应时间的改变,提高了原料硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸的收率。1,3-烃基取代-5,6-二氨基尿嘧啶和硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸在微波中发生Traube反应合成目标化合物。通过对Traube反应的催化剂和反应方式的单因素实验提高了目标化合物的收率。通过元素分析,液相-质谱联用和核磁图谱来确认目标化合物结构,并通过HE染色法初步考察目标化合物的抗哮喘活性。结果首先确定了1,3-烃基取代-5,6-二氨基尿嘧啶和硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸合成的最优条件及其Traube反应的最佳条件,提高了各步反应的收率。实验通过最优的反应条件合成的1,3-烃基取代-5,6-二氨基尿嘧啶收率均在90%以上,而文献报道最高收率75%。其次,Traube反应以EDCI为催化剂在微波中发生反应的收率最高,并采用反应合成了9个新的8-硝基苄基吡唑取代黄嘌呤类化合物,收率均在80%以上,经液相-质谱联用和核磁检测分析确认结构。最后通过对哮喘大鼠的药理实验表明目标化合物具有抗哮喘活性。结论以最优条件合成的1,3-烃基取代-5,6-二氨基尿嘧啶和硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸为原料,采用Traube缩合法,在微波中以EDCI为催化剂合成8-硝基苄基吡唑取代黄嘌呤类化合物。该合成方法既节约成本,又节约时间,便于操作,收率高,可以工业化大生产。其结构经1H-NMR和LC-MS已得到确认。对已确认结构的化合物进行抗哮喘活性实验,发现均有抗哮喘活性,其中8-(间硝基苄基-1H-吡唑)-1-甲基黄嘌呤的抗哮喘活性最强。

全文目录

摘要  5-7
英文摘要  7-10
英文缩略语表  10-11
前言  11-13
实验材料与方法  13-32
  实验材料及仪器  13-15
  实验方法  15-32
结果  32-40
  一、原料 1,3-烃基取代-5,6-二氨基尿嘧啶(A)的合成  32-35
  二、硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸的合成  35-36
  三、目标化合物8-(硝基苄基-1H-吡唑)-黄嘌呤的合成  36-38
  四、药理实验结果  38-40
讨论  40-45
  1、原料 1,3-烃基取代-5,6-二氨基尿嘧啶(A)合成路线的选则  40-43
  2、原料硝基苄基-1H-吡唑-4-甲酸(B)的合成路线的选择  43-44
  3、目标化合物8-硝基苄基吡唑-1,3-烃基黄嘌呤合成路线的选择  44-45
  4、合成化合物的抗哮喘活性  45
结论  45-46
本研究创新性的自我评价  46-47
参考文献  47-51
附图  51-59
综述  59-66
  参考文献  63-66
在学期间科研成绩  66-67
致谢  67-68
个人简介  68-69

8-硝基苄基吡唑取代黄嘌呤类化合物的合成及抗哮喘活性初步研究

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