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TGF-β1在滑膜肉瘤中的作用及其促转移机制的研究

作　者: 魏秀平
导　师: 孙保存；赵秀兰；孙燕
学　校: 天津医科大学
专　业: 病理学与病理生理学
关键词: 滑膜肉瘤转移 SYT-SSX TGF-β1 MMP-2 MMP-9
分类号: R738
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

目的：检测TGF-β1在滑膜肉瘤中的表达,分析它在滑膜肉瘤发生发展中的作用,并探讨其促进滑膜肉瘤转移的可能机制。方法：1.分析滑膜肉瘤中TGF-β1的表达及其与SYT-SSX融合基因的关系。收集天津医科大学附属肿瘤医院2005-2009年冻存的新鲜滑膜肉瘤组织标本35例,利用RT-PCR技术检测滑膜肉瘤的SYT-SSX亚型,应用Real-time PCR技术检测TGF-β1 mRNA的表达,分析TGF-β1 mRNA表达与SYT-SSX亚型的关系。筛选1974-2005年经手术切除石蜡包埋的滑膜肉瘤组织标本140例,使用免疫组化技术检测TGF-β1蛋白的表达,RT-PCR检测SYT-SSX亚型,分析TGF-β1蛋白表达与SYT-SSX亚型的关系。2.收集140例滑膜肉瘤的临床病理资料和随访资料,回顾性分析TGF-β1表达与患者临床病理参数及总体生存、无转移生存之间的关系,探讨TGF-β1在滑膜肉瘤发生发展中的作用。3.在滑膜肉瘤石蜡包埋组织中,使用免疫组化方法检测CD31、MMP-2、TIMP-2、MMP-9、TIMP-1的表达,分析微血管密度(MVD)、基质金属蛋白酶及其抑制剂与肿瘤转移及患者总体生存、无转移生存的关系,进而分析它们与TGF-β1的关系,探讨TGF-β1促进滑膜肉瘤转移的作用机制。结果：1.TGF-β1在滑膜肉瘤中的表达及其与SYT-SSX融合基因的关系新鲜滑膜肉瘤组织中检测到TGF-β1的mRNA表达量平均为0.154±0.110。在110例(78.6%)滑膜肉瘤石蜡包埋组织中检测到TGF-β1蛋白的表达,其中49例高表达,61例低表达。TGF-β1在SYT-SSX1型和SYT-SSX2型新鲜滑膜肉瘤组织中的mRNA表达量分别为0.2385±0.1214和0.2385±0.1214,前组明显高于后组(t=2.960,P=0.007)。同样,在140例石蜡包埋组织中TGF-β1蛋白的表达与SYT-SSX亚型有关(t=2.093,P=0.004), SYT-SSX1型滑膜肉瘤(4.3265±2.0350)中TGF-β1蛋白的表达明显高于SYT-SSX2型滑膜肉瘤(3.4187±1.6019)。2. TGF-β1与临床病理参数及患者生存的关系TGF-β1的表达与滑膜肉瘤的组织学分型、临床分期、转移有关,在双相型、临床晚期、转移性滑膜肉瘤中的表达明显高于单相型、临床早期和非转移性滑膜肉瘤(均P<0.05)。TGF-β1的表达与患者的性别、年龄、肿瘤的部位、大小、组织学分级无关(均P>0.05)。单因素生存分析结果显示,患者的年龄、肿瘤大小、病理学分级、临床分期、放疗、转移、TGF-β1是影响患者总体生存的危险因素(均P<0.05),而性别、肿瘤部位、组织学分型、化疗与患者的总体生存无关(均P>0.05)。多因素分析结果显示,TGF-β1的表达(RR=2.451,P=0.000)、肿瘤大小(RR=2.476,P=0.001)和临床分期(RR=2.199,P=0.005)是影响滑膜肉瘤患者总体生存的独立危险因素。单因素分析影响滑膜肉瘤患者无转移生存的因素,结果表明,患者的年龄、放疗、组织学分级、TGF-β1的表达与滑膜肉瘤的无转移生存有关(均P<0.05),而性别、肿瘤大小、部位、组织学分型、化疗与滑膜肉瘤患者的无转移生存无关(均P>0.05)。多因素分析结果显示TGF-β1(RR=1.695,P=0.031)、患者年龄(RR=1.834,P=0.017)、组织学分级(RR=2.465,P=0.000)是影响滑膜肉瘤患者无转移生存的独立危险因素。3.基质金属蛋白酶及其抑制剂和微血管密度与滑膜肉瘤转移及TGF-β1表达的关系MMP-2、MMP-9高表达滑膜肉瘤的转移发生率明显高于低表达组(分别P=0.005,P=0.045),而TIMP-2、TIMP-1与是否发生转移无显著关系(P>0.05)。并且,MMP-2、MMP-9高表达患者的总体生存较差(分别P=0.009,P=0.027),无转移生存较差(分别P=0.000,P=0.018),而TIMP-2、TIMP-1的表达与患者的总体生存和无转移生存无关(P>0.05)。相关性分析结果显示,TGF-β1与MMP-2(rs=0.238 P=0.005)、MMP-9(rs=0.117 P=0.036)的表达成正相关关系,而TIMP-2、TIMP-1与TGF-β1的表达无关(P>0.05)。140例滑膜肉瘤的MVD为50.0±18.6个/HPF。MVD与滑膜肉瘤的转移无关,与患者的总体生存和无转移生存无关(P>0.05)。TGF-β1表达与MVD (rs=0.299,P=0.000)成正相关关系。结论：1.在大多数滑膜肉瘤中存在TGF-β1的表达。2.结合前期研究结果,TGF-β1可能是SYT-SSX的一个下游基因,可能在SYT-SSX的调控下影响滑膜肉瘤的发生和进展。3. TGF-β1可能促进肿瘤的转移,进而影响患者的总体生存和无转移生存。4. TGF-β1可能通过上调MMP-2、MMP-9的表达,促进滑膜肉瘤的转移。5.虽然TGF-β1可以促进滑膜肉瘤血管的生成,但是后者与肿瘤的转移没有直接关系。

全文目录

中文摘要  4-7
Abstract  7-12
符号说明  12-13
前言  13-16
  研究现状、成果  13-15
  研究目的、方法  15-16
一、TGF-β1与SYT-SSX融合基因之间的关系的研究  16-31
  1.1 对象和方法  16-24
    1.1.1 实验材料  16
    1.1.2 RT-PCR和Real-time PCR  16-21
    1.1.3 组织芯片的构建  21
    1.1.4 免疫组织化学染色  21-22
    1.1.5 统计方法  22-24
  1.2 结果  24-28
    1.2.1 新鲜滑膜肉瘤组织中TGF-β1 mRNA的表达  24
    1.2.2 新鲜滑膜肉瘤组织中SYT-SSX融合基因的表达  24-25
    1.2.3 新鲜滑膜肉瘤组织中TGF-β1的表达与SYT-SSX的关系  25-26
    1.2.4 石蜡包埋滑膜肉瘤组织中TGF-β1蛋白的表达  26
    1.2.5 石蜡包埋滑膜肉瘤组织中SYT-SSX融合基因的表达  26-27
    1.2.6 石蜡包埋滑膜肉瘤组织中TGF-β1的表达与SYT-SSX的关系  27-28
  1.3 讨论  28-30
  1.4 小结  30-31
二、TGF-β1在滑膜肉瘤中的作用的研究  31-46
  2.1 对象和方法  31-32
    2.1.1 试验对象  31
    2.1.2 统计方法  31-32
  2.2 结果  32-41
    2.2.1 滑膜肉瘤患者的临床病理资料和随访结果  32
    2.2.2 TGF-β1与滑膜肉瘤临床病理参数之间的关系  32-33
    2.2.3 TGF-β1等因素与滑膜肉瘤患者总体生存的关系  33-37
    2.2.4 TGF-β1等因素与滑膜肉瘤患者无转移生存的关系  37-41
  2.3 讨论  41-45
    2.3.1 TGF-β1及临床病理参数在滑膜肉瘤中的作用  41-42
    2.3.2 TGF-β1在滑膜肉瘤转移中的作用  42-44
    2.3.3 TGF-β1在滑膜肉瘤分化中的作用  44-45
  2.4 小结  45-46
三、TGF-β1促进滑膜肉瘤转移的机制的初步研究  46-61
  3.1 对象和方法  46-48
    3.1.1 试验材料  46
    3.1.2 仪器  46
    3.1.3 免疫组化染色  46-47
    3.1.4 统计方法  47-48
  3.2 结果  48-56
    3.2.1 MVD与TGF-β1表达的关系以及在滑膜肉瘤转移中的作用  48-49
    3.2.2 MMPs及其抑制剂与TGF-β1的关系及其在肿瘤转移中的作用  49-54
    3.2.3 转移相关因子对滑膜肉瘤患者总体生存的影响  54-56
  3.3 讨论  56-58
    3.3.1 基质金属蛋白酶及其抑制剂在滑膜肉瘤转移中的作用  56-58
    3.3.2 微血管在滑膜肉瘤转移中的作用  58
  3.4 小结  58-60
  结论  60-61
参考文献  61-68
发表论文和参加科研情况说明  68-69
综述  69-74
  TGF-β/Smad信号通路的研究进展  69-74
综述参考文献  74-78
致谢  78

TGF-β1在滑膜肉瘤中的作用及其促转移机制的研究

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