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SYT-SSX对滑膜肉瘤的诊断和预后意义及其在肿瘤发生发展过程中的作用

作　者: 孙燕
导　师: 孙保存；郝继辉
学　校: 天津医科大学
专　业: 肿瘤学
关键词: 滑膜肉瘤 SYT-SSX 荧光原位杂交逆转录-聚合酶链反应上皮分化细胞增殖细胞凋亡预后
分类号: R738
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

研究背景滑膜肉瘤的诊断和鉴别诊断一直是病理外检工作中的一个难点。其预后因素的文献报道经常是矛盾的。染色体易位t(X；18)(p11.2；q11.2)及其导致的SYT-SSX基因融合是滑膜肉瘤的分子遗传学特征，可能在滑膜肉瘤发生发展过程中发挥重要作用。检测SYT-SSX有助于滑膜肉瘤的诊断和判断预后。研究目的评价SYT-SSX分子遗传学检测在诊断滑膜肉瘤中的价值与适用情况，为临床应用提供实验依据。分析SYT-SSX亚型及一些临床病理参数在滑膜肉瘤中的预后意义，寻找能够提示患者预后、指导临床治疗的因素。并且，初步研究SYT-SSX在滑膜肉瘤上皮分化、肿瘤细胞增殖与凋亡中的作用，为阐述滑膜肉瘤的发生发展机制提供实验基础。研究方法1、(1)收集可能为滑膜肉瘤的病例195例，根据临床表现、组织学形态和免疫组化结果进行传统诊断和分类。(2)制作组织微阵列，并在组织芯片上进行FISH，检测SYT-SSX融合基因。(3)从石蜡包埋组织中提取RNA，进行RT-PCR，检测SYT-SSX mRNA表达。(4)比较传统诊断与分子遗传学诊断的结果。2、(1)RT-PCR检测SYT-SSXl和SYT-SSX2的mRNA表达。(2)进行上皮性钙粘素、α-连接素、β-连接素、γ-连接素、Ki-67、Bcl-2与Bax的免疫组化染色。(3)采用TUNEL技术检测凋亡情况。(4)分析SYT-SSX亚型与滑膜肉瘤组织学类型、上皮标记物、上皮性钙粘素及连接素表达之间的关系，与Ki-67标记指数、凋亡指数及凋亡相关蛋白表达之间的关系。3、(1)采用寿命表法计算滑膜肉瘤患者的生存率。(2)使用单因素和多因素分析方法，研究SYT-SSX亚型及一些临床病理参数与患者总体生存、无复发生存和无转移生存之间的关系。研究结果1、(1)根据临床表现、组织学形态和免疫组化结果，确诊、高度可疑和可疑滑膜肉瘤分别为62(31.8％)、49(25.1％)和84(43.1％)例。(2)168例(86.2％)能够进行FISH分析，138例(70.8％)为SYT-SSX阳性。(3)179例(91.8％)能够进行RT-PCR检测，140例(78.2％)可检出SYT-SSX mRNA表达。(4)164例(84.1％)的FISH或RT-PCR结果为阳性，两种分子遗传学方法的结果符合率为84.8％。(5)91.9％的确诊滑膜肉瘤、85.7％的高度可疑滑膜肉瘤与77.4％的可疑滑膜肉瘤呈SYT-SSX阳性。2、(1)145例SYT-SSX阳性的滑膜肉瘤中，50例(34.5％)SYT-SSX1阳性，91例(62.8％)SYT-SSX2阳性，并且没有1例呈现SYT-SSX1和SYT-SSX2共同阳性。(2)SYT-SSX1型滑膜肉瘤中双相型的比例(P＜0.001)、CK(P=0.012)、EMA(P=0.047)、上皮性钙粘素(P＜0.001)和α-、β-、γ-连接素(均P＜0.001)的阳性率均显著高于SYT-SSX2型肿瘤。(3)SYT-SSX1和SYT-SSX2型滑膜肉瘤中的核分裂数分别为15.58±9.18和11.02±8.78，Ki-67标记指数分别为25.26％±12.78％和19.77％±11.44％，SYT-SSX1型均明显高于SYT-SSX2型(分别P=0.004，P=0.010)。(4)SYT-SSX1与SYT-SSX2型肿瘤的凋亡指数分别为1.66％±1.84％和1.65％±2.22％，无统计学差异。并且，Bcl-2和Bax在不同融合基因亚型中的表达情况无明显差别。3、(1)141例滑膜肉瘤患者的第1、3、5和10年总体生存率分别为88.01％、75.11％、57.82％和27.72％。第1、3、5和10年累积复发率分别为19.77％、40.39％、50.68％和70.10％。第1、3、5和10年累积转移率分别为12.69％、23.51％、37.20％和55.43％。(2)肿瘤直径≥5cm、组织学分级III级、SYT-SSX1型和出现转移的患者总体生存不良。(3)肿瘤直径≥5cm、组织学分级Ⅲ级的患者的无复发生存不佳。(4)肿瘤发生于四肢以外的部位、组织学分级Ⅲ级和SYT-SSX1型患者的无转移生存较差。结论1、(1)使用FISH技术检测SYT-SSX融合基因，利用石蜡包埋组织中提取的RNA进行RT-PCR检测SYT-SSX mRNA表达可以辅助诊断滑膜肉瘤。(2)但是，SYT-SSX的分子遗传学检测对于滑膜肉瘤的诊断不是必须的，主要用于传统诊断方法难于确定的病例的诊断。2、(1)SYT-SSX1与SYT-SSX2是互相排斥的，它们的分布比例可能存在地域和人种差异，我国患者可能以SYT-SSX2型为主。(2)SYT-SSX1允许或促进滑膜肉瘤肿瘤细胞向上皮方向分化的能力强于SYT-SSX2。它们可能通过调节下游基因的表达从而影响肿瘤细胞的分化。(3)另外，SYT-SSXl与SYT-SSX2具有不同的调节肿瘤细胞增殖的能力，但对细胞凋亡的影响无明显差别。3、(1)肿瘤最大直径、组织学分级、SYT-SSX亚型和转移是提示滑膜肉瘤患者预后的重要的独立因素。(2)肿瘤最大直径和组织学分级与滑膜肉瘤的复发有关。(3)肿瘤发生部位、组织学分级和SYT-SSX亚型与滑膜肉瘤的转移有关。(4)在病理外检工作中应该报告肿瘤的组织学分级，有条件的医院可以检测SYT-SSX亚型以提示患者预后。

全文目录

中文摘要  3-6
Abstract  6-11
英文缩略词表  11-12
前言  12-14
第一部分 SYT-SSX分子遗传学检测与传统方法在诊断滑膜肉瘤中的价值的比较  14-49
  材料与方法  14-26
  结果  26-41
  讨论  41-48
  小结  48-49
第二部分 SYT-SSX融合基因亚型分布及其在滑膜肉瘤上皮分化、肿瘤细胞增殖和凋亡中的作用的初步研究  49-73
  材料与方法  49-55
  结果  55-66
  讨论  66-72
  小结  72-73
第三部分 SYT-SSX亚型及其他临床病理参数对滑膜肉瘤患者的预后意义  73-93
  材料与方法  73-74
  结果  74-87
  讨论  87-92
  小结  92-93
结论  93-94
参考文献  94-104
综述  104-122
在学期间发表论文和参加科研情况  122-124
致谢  124

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