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不对称催化氢转移法合成手性平喘药物沙美特罗

作　者: 周玓
导　师: 贾娴
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 沙美特罗 TsDPEN 不对称氢转移合成
分类号: TQ463.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

本文以手性抗哮喘药物沙美特罗(1)为研究对象,通过自行设计的两条不同的合成路线,分别合成单一构型的(R)-沙美特罗和外消旋体沙美特罗。方法一以邻羟基苯甲醛为起始原料,通过付-克酰基化,硼氢化钠选择性还原,缩丙酮保护三步,得到中间体(R)-2-溴代-1-(2,2-二甲基-四氢-1,3-苯并二氧杂芑基)-6-乙酮(4),化合物4经手性催化剂Rh-(S,S)-TsDPEN催化的不对称催化氢转移还原为(R)-2-溴代-1-(2,2-二甲基-四氢-1,3-苯并二氧杂芑基)-6-乙醇(5),该步收率93%,对映体过量百分率ee值为96%。5经过环氧化,氨解开环,脱保护等步骤得到单一立体构型(R)-沙美特罗,总收率为35%,对映体过量百分率ee值为96%。方法二以对羟基苯甲醛为起始原料,经氯甲基化并水解、缩丙酮保护、亨利反应、还原等反应,得到中间体2-氨基-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧-6-基)乙醇(14)。中间体14与苯基丁醇经多步反应所得的醛17对接,并脱去保护基,得到目标化合物消旋体沙美特罗,总产率18%。

全文目录

摘要  9-10
ABSTRACT  10-11
第一章前言  11-18
  1.1 手性技术简介  11-13
    1.1.1 获得对映化合物的方法  11-12
    1.1.2 不对称氢转移简介  12-13
  1.2 沙美特罗介绍  13-17
    1.2.1 沙美特罗的作用机理  14-15
    1.2.2 沙美特罗的长效机理  15
    1.2.3 沙美特罗的研究进展  15-17
  1.3 本论文主要研究内容  17-18
第二章沙美特罗合成路线设计和选择  18-26
  2.1 沙美特罗逆合成分析  18-19
  2.2 合成路线设计和选择  19-26
    2.2.1 2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基-6)-丙酮(4)的合成路线设计和选择  19-20
    2.2.2 N-苄基-6-(4-苯丁氧基)-1-己胺(8)的合成路线设计和选择  20-21
    2.2.3 (R)-2-(6-(4-苯丁氧基)正己胺基)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基-6)-乙醇(10)的合成路线设计和选择  21-24
    2.2.4 2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基-6)-乙醇(14)的合成路线设计和选择  24
    2.2.5 6-(4-苯基丁氧基)己醛(17)的合成路线设计和选择  24-26
第三章结果与讨论  26-32
  3.1 5-(2-溴乙基)-2-羟基苯甲醛(2)的合成  26
  3.2 2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基-6)-丙酮(4)的合成  26
  3.3 (R)-2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基-6)-乙醇(5)的合成  26-29
  3.4 (R)-2-(苄基-(6-(4-苯丁氧基)正己基)-胺基)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基-6)-乙醇(9)的合成  29-30
  3.5 4-羟基-3-羟甲基苯甲醛(11)的合成  30
  3.6 2-硝基-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂芑基-6)-乙醇(13)合成  30-32
第四章实验部分  32-38
  4.1 (R)-沙美特罗的合成  32-35
  4.2 消旋体沙美特罗的合成  35-38
第五章结论  38-39
参考文献  39-41
致谢  41-42
硕士期间发表论文情况  42-43
附录  43-55

不对称催化氢转移法合成手性平喘药物沙美特罗

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