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3H-1，2-二氢-1-吡咯里嗪酮衍生物的合成

作　者: 魏玮
导　师: 郭永恩
学　校: 天津科技大学
专　业: 微生物与生化药学
关键词: 非甾体抗炎抗炎镇痛合成 3H-1，2-二氢-1-吡咯里嗪酮
分类号: TQ251.32
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

本论文是关于新型潜在的非甾体抗炎类化合物-3H-1,2-二氢-1-吡咯里嗪酮(又称吡里酮)类衍生物的合成的研究。非甾体抗炎药(NSAIDs)是目前临床应用最为广泛的一类药物,主要用于治疗各种急、慢性炎症及中、轻度疼痛。根据文献报道,吡里酮具有较强的镇痛作用和明显的抗炎作用。在该类化合物的抗炎镇痛作用构效关系研究过程中,发现了一批高效低毒的活性化合物。本论文是在吡里酮类化合物已有抗炎镇痛构效关系的基础上,设计并合成了新型毗里酮类化合物。本论文设计不同的实验路线合成了一系列新型吡里酮类化合物及中间体。设计并研究了一条以吡咯和丙烯腈为原料,依次经过Michael加成、环合成酮并肟化、内贝尔重排反应、N-酰化等六步反应制得了三个重要的吡里酮衍生物中间体及未见文献报道的N-(2-吡咯里嗪酮基)酰胺。同时,对吡里酮的传统合成方法做了改进,采用乙醇钠做强碱性催化剂,简化了实验步骤,产率由原来的61%提高到77%。根据药物化学中的生物电子等排原理,采用两条不同的合成路线,合成了3,4-二氢-1-氧代吡咯并[1,2-c](?)嗪,并与苯甲酰氯酰化制得7-芳甲酰基-3,4-二氢-1-氧代吡咯并[1,2-c]嗯嗪。经过实验路线的优化,发现以2-(4-酰基-1H吡咯基)三氯乙酮和氯乙醇为起始反应物于碳酸钠催化下缩合制备7-酰基-3,4-二氢-1-氧代吡咯并[1,2-c]嗯嗪。产物及中间体的结构已通过红外光谱、核磁共振氢谱与碳谱、质谱等进行表征。

全文目录

摘要  4-5
ABSTRACT  5-8
1 前言  8-20
  1.1 传统的非甾体抗炎药概述  8-9
  1.2 非甾体抗炎药的研究进展  9-15
    1.2.1 COX抑制剂  11-12
    1.2.2 5-LOX抑制剂  12-13
    1.2.3 选择性COX-2/5-LOX双重抑制剂  13
    1.2.4 NO释放型NSAIDs  13-15
  1.3 3H-1,2-二氢吡咯里嗪类化合物的研究进展  15-19
    1.3.1 吡咯里西啶生物碱(PAs)及其药理作用  16-18
    1.3.2 3H-1,2-二氢吡咯里嗪类化合物及其药理作用  18-19
  1.4 本课题的立题依据及研究内容  19-20
    1.4.1 本课题的立题依据  19
    1.4.2 本课题的研究内容  19-20
2 材料与方法  20-31
  2.1 实验材料  20-21
    2.1.1 主要试剂  20-21
    2.1.2 主要仪器  21
  2.2 实验方法  21-29
    2.2.1 3H-1,2-二氢-1-吡咯里嗪酮类似物的分子结构设计  21-22
    2.2.2 中间体2-氯代吡里酮的合成路线与实验方法  22-24
    2.2.3 中间体2-溴代吡里酮的合成路线与实验方法  24-25
    2.2.4 N-(2-吡咯里嗪酮基)酰胺的合成路线与实验方法  25-26
    2.2.5 7-芳甲酰基-3,4-二氢-1-氧代吡咯并[1,2-c]噁嗪的合成路线与实验方法  26-29
  2.3 试剂的制备  29-31
3 结果与讨论  31-53
  3.1 中间体2-氯代吡里酮的合成  31
  3.2 中间体2-溴代吡里酮的合成  31-35
    3.2.1 吡里酮上羰基α-氢的的单溴代反应  32-33
    3.2.2 吡里酮的溴代反应机理  33
    3.2.3 2-溴代吡里酮的结构表征  33-35
  3.3 吡里酮的合成  35-36
    3.3.1 物料比的影响  35
    3.3.2 温度的影响  35
    3.3.3 反应时间的影响  35-36
    3.3.4 反应机理  36
  3.4 N-(2-吡咯里嗪酮基)酰胺的合成  36-42
    3.4.1 吡里酮的肟化反应  37
    3.4.2 肟的苯磺酰化反应  37
    3.4.3 氨基酰化反应  37
    3.4.4 反应机理  37-38
    3.4.5 主要物质的结构表征  38-42
  3.5 7-芳甲酰基-3,4-二氢-1-氧代吡咯并[1,2-c]噁嗪的合成  42-50
    3.5.1 中间体2-(1H-吡咯基)甲酸2-卤代乙酯的合成  42-43
    3.5.2 3,4-二氢-1-氧代吡咯并[1,2-c]噁嗪的Frediel-Crafts酰化反应  43
    3.5.3 Friedel-Crafts反应中遇到的问题  43-44
    3.5.4 吡咯并六元内酯环的合成  44
    3.5.5 7-酰基-3,4-二氢-1-氧代吡咯并[1,2-c]噁嗪的合成  44
    3.5.6 主要物质的结构表征  44-50
  3.6 实验中的试剂选择  50-53
    3.6.1 溶剂效应  50
    3.6.2 非质子性溶剂  50-51
    3.6.3 两性溶剂  51
    3.6.4 相转移催化剂  51-52
    3.6.5 酰化试剂的选择  52-53
4 结论  53-54
5 展望  54-55
6 参考文献  55-61
7 论文发表情况  61-62
8 致谢  62

3H-1，2-二氢-1-吡咯里嗪酮衍生物的合成

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