学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

A型肉毒毒素抑制剂的设计、合成与评价

作　者: 陈毕峰
导　师: 贾娴
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: A型肉毒毒素抑制剂羟肟酸川楝素合成体内药理活性
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
下　载: 58次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载

内容摘要

肉毒毒素(Botulinum toxin, BTX或BoNT)是梭状芽孢杆菌属肉毒杆菌在厌氧条件下产生的一系列从A到G七个血清型的毒素,而A型肉毒毒素是已知的七个血清型的毒素最致命的一种；肉毒毒素具有易于生产、罕见的剧毒性、中毒瘫痪时间持续长等特点,被认为是六种最致命的生物恐怖毒物之一。在临床治疗药物中,A型肉毒毒素抗体可中和在突触前膜细胞外的A型肉毒毒素,但对进入神经细胞的毒素效果很差。因此研发可进入神经系统的小分子A型肉毒毒素抑制剂具有重要意义。本课题基于A型肉毒毒素的结构特点和中毒机制、作用靶点的三维结构以及参考文献中的一些活性化合物,设计并合成了两类羟肟酸衍生物类与川楝素衍生物类A型肉毒毒素抑制剂。用高效液相色谱方法对川楝素衍生物类化合物进行了纯度分析,对于复杂组分进行了高效液相色谱纯化。化合物经核磁共振氢谱和质谱确证了结构。采用昆明种小鼠模型,评价了部分化合物的解毒活性,部分化合物进行了急性毒性测定。在此基础上,我们进行了初步的体内生物活性筛选。主要的研究工作总结如下：(1)合成了34个化合物,其中20个为新结构化合物；(2)测定了17已合成化合物的急性毒性,除化合物Cp20、Cp21、Cp27外,所测的化合物在规定剂量下对小鼠无明显毒性；(3)评价了8个羟肟酸衍生物及肟剂化合物对肉毒毒素的解毒活性,发现体内解毒活性不佳；(4)分离纯化了7个川楝素胺解产物,评价了3个川楝素衍生物,发现Dmx-1川楝素衍生物的解毒活性有所提高；上述工作为进一步设计A型肉毒毒素抑制剂奠定了基础。

全文目录

摘要  9-10
Abstract  10-11
第一章前言  11-20
  1.1 A型肉毒毒素的结构特点及作用机制  11-13
    1.1.1 A型肉毒毒素的结构特点  11-13
    1.1.2 A型肉毒毒素的作用机制  13
  1.2 A型肉毒毒素抑制剂以及相应的作用机理  13-19
    1.2.1 川楝素及其衍生物  14
    1.2.2 普利类药物  14
    1.2.3 羟肟酸类衍生物  14-16
    1.2.4 哌嗪酮类化合物  16-17
    1.2.5 喹啉类衍生物  17-18
    1.2.6 核黄素VB_2  18
    1.2.7 Ag~+盐抑制剂  18-19
  1.3 小结与展望  19-20
第二章化合物结构设计  20-25
  2.1 羟肟酸类衍生物抑制剂的设计  20-22
  2.2 川楝素衍生物抑制剂的设计  22-25
第三章目标化合物合成研究  25-32
  3.1 羟肟酸衍生物  25-29
    3.1.1 托烷类羟肟酸衍生物的合成研究  25-26
    3.1.2 肉桂羟肟酸衍生物的合成研究  26-29
  3.2 川楝素衍生物  29-32
    3.2.1 川楝素衍生物的合成研究  29-30
    3.2.2 川楝素衍生物的分析纯化  30-32
第四章实验部分  32-43
  4.1 仪器与试剂  32
    4.1.1 仪器  32
    4.1.2 试剂和溶剂  32
  4.2 化学合成及结构鉴定  32-43
第五章目标化合物的生物活性评价  43-47
  5.1 肉毒毒素的急性毒性试验  43-44
    5.1.1 实验材料  43
    5.1.2 溶液的配制  43
    5.1.3 实验方法  43-44
  5.2 合成化合物的急性毒性试验  44-45
    5.2.1 实验材料  44
    5.2.2 溶液配制  44
    5.2.3 实验方法  44-45
  5.3 A型肉毒毒素中毒小鼠解毒  45-47
    5.3.1 实验材料  45
    5.3.2 溶液配制  45
    5.3.3 实验方法  45-47
第六章结论  47-48
参考文献  48-54
发表文章  54-55
致谢  55-56
附录图谱  56-86

A型肉毒毒素抑制剂的设计、合成与评价

内容摘要

全文目录

相似论文