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雷公藤氯内酯醇（T_4）通过激活Wnt/β-catenin信号通路减轻寡聚态Aβ_（1-42）诱导的神经元凋亡

作　者: 吴明
导　师: 陈晓春
学　校: 福建医科大学
专　业: 神经病学
关键词: 阿尔茨海默病雷公藤氯内酯醇（T4）神经元凋亡 Aβ1-42 Wnt β-catenin
分类号: R741
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

目的：观察寡聚态Aβ1-42对原代培养的大鼠皮层神经元凋亡的诱导作用及可能机制,探讨雷公藤氯内酯醇(tripchlorolide, T4)保护大鼠皮层神经元免于发生凋亡的作用及可能机制。方法：选用孕16-18d的清洁级SD(Sprague-Dawley)大鼠,分离纯化皮层神经元,应用5μmol/l寡聚态Aβ1-42以及Wnt/β-catenin信号通路激动剂Wnt3a和抑制剂Dkk1处理神经元,分别通过MTT法、TUNEL染色和蛋白免疫印迹术观察神经元存活率、细胞凋亡情况以及β-catenin和GSK3β及其磷酸化产物的表达水平,了解Wnt/β-catenin信号通路在寡聚态Aβ1-42诱导的神经元凋亡过程中的作用,并进一步探讨T4保护神经元免于凋亡的可能分子机制。结果：1、5μmol/l寡聚态Aβ1-42与原代培养的胎鼠皮层神经元共同孵育24h后,MTT检测神经元存活率较正常对照组明显下降,TUNEL染色神经元胞体缩小,细胞突起变短、消失,胞核深染。2、寡聚态Aβ1-42作用于胎鼠皮层神经元24h后,GSK3β、磷酸化GSK3β、磷酸化β-catenin水平升高,非磷酸化β-catenin水平下降,这与Wnt/β-catenin通路抑制剂Dkk1的作用类似。3、用不同浓度T4对胎鼠的皮层神经元进行预处理后再加入寡聚态Aβ1-42共同孵育,发现T4对寡聚态Aβ1-42诱导的神经元损伤有明显的保护作用,表现为T4可显著提高寡聚态Aβ1-42作用后的皮层神经元生存率,减少神经元凋亡；此外T4可选择性降低细胞内β-catenin的磷酸化程度,稳定细胞内β-catenin水平,同时减少GSK3β及其磷酸化产物水平,这与Wnt/β-catenin通路激动剂Wnt3a的作用类似。结论：1、寡聚态Aβ1-42可诱导胎鼠皮层神经元凋亡；Wnt/β-catenin信号通路是Aβ1-42诱导胎鼠的皮层神经元凋亡的可能途径。2、一定剂量T4预处理可减轻寡聚态Aβ1-42诱导胎鼠的皮层神经元凋亡。T4的神经元保护作用可能是通过活化Wnt/β-catenin信号通路选择性降低细胞内β-catenin的磷酸化程度,稳定细胞内β-catenin水平,同时减少GSK3β及其磷酸化产物水平来实现的。T4在阿尔茨海默病的治疗方面可能具有潜在的应用价值。

雷公藤氯内酯醇（T_4）通过激活Wnt/β-catenin信号通路减轻寡聚态Aβ_（1-42）诱导的神经元凋亡

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