SIRT1对ATG7.XIAP的调节以及在肝癌细胞化疗耐药中的作用耐药是目前抗肿瘤治疗中化疗失败最常见的原因,肝癌对化疗放疗均不敏感。肿瘤耐药的原因很复杂,是多因素共同作用、相互影响的结果。去乙酰化酶Sirtuin蛋白与肿瘤化疗抵抗和多药耐药密切相关," />
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去乙酰化酶介导肝癌化疗耐药机制的研究

作　者: 王志勇
导　师: 丁义涛; 魏继武
学　校: 南京大学
专　业: 普通外科
关键词: 肝癌 ATG7 SIRT1 XIAP 肿瘤生物学行为 耐药 SIRT XLAP
分类号: R735.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


研究一SIRT1 的学位论文">SIRT1对ATG7.XIAP的调节以及在肝癌细胞化疗耐药中的作用耐药是目前抗肿瘤治疗中化疗失败最常见的原因,肝癌对化疗放疗均不敏感。肿瘤耐药的原因很复杂,是多因素共同作用、相互影响的结果。去乙酰化酶Sirtuin蛋白与肿瘤化疗抵抗和多药耐药密切相关,是自噬、凋亡的重要调控分子。细胞自噬、凋亡与肿瘤发生发展及化疗耐药密切相关。我们提出的假设：Sirtuin是否通过调控自噬及凋亡抑制相关蛋白而促进肿瘤的耐药?是否能成为治疗肿瘤的潜在靶点?本实验以基因SIRT1、ATG7、XIAP为研究对象,肝癌细胞株HCC-LM3、hepG2为体外模型,研究三个基因在肝癌细胞化疗耐药中的作用以及SIRT1对ATG7、XIAP的调控作用。目的观察SIRT1、 ATG7以及XIAP在肝癌细胞化疗耐药中的作用以及SIRT1对ATG7、XIAP调节的影响方法通过细胞增殖实验观察hepG2、HCC-LM3细胞株在化疗药物5-FU作用下的反应差异；定量PCR检测hepG2、HCC-LM3SIR1、KATG7.XIAP基因mRNA表达；通过细胞增殖实验观察分别下调三个基因表达并与5-FU联用协同效果；调节HCC-LM3SIRT1表达,定量PCR检测ATG7、XIAP基因mRNA变化。结果HCC-LM3细胞株对化疗药物5-FU表现耐药,SIRT1、ATG7、XIAP的mRNA的表达均高于hepG2;使用SIRT1-siRNA、3MA、Embelin联用均能协同抑制HCC-LM3细胞增殖；SIRT1激动剂白藜芦醇上调SIRT1的同时,ATG7和XIAP的表达也显著上调,SIRT1特异性抑制剂EX527在下调SIRT1的同时,ATG7和XIAP的表达则显著下调。结论1)化疗耐药细胞株SIRT1、ATG7、XIAP均异常增高,分别下调三个基因均可提高化疗敏感。2)通过对自噬相关基因和抑制凋亡相关蛋白基因的表达的调控,可能是SIRT1高表达所产生的耐药机制。研究二SIRT1、ATG7及XIAP在肝癌中表达及相关性的研究目的在临床肝癌样本进一步验证上述三个基因之间相互关系,及其临床相关性。方法荧光定量PCR法检测肝癌组织及配对正常肝组织SIRT1、ATG7、XIAP mRNA表达水平。采用SPSS17.0分析三个基因之间的相关性及其与病理分期、肿瘤指标、肝功能分级、肿瘤分化程度等因素的关系。结果肝癌样本中SIRT1、ATG7、XIAP mRNA水平的表达均高于相同病例中正常肝组织,而且SIRT1、ATG7、XIAP的表达均呈正相关(p<0.01),但与肿瘤的分化程度、病理分期、甲胎蛋白AFP、肝功能分级等肿瘤生物学行为并无明显关系。结论肝癌患者中,去乙酰化酶SIRT1、细胞自噬基因ATG7及凋亡抑制蛋白XIAP的表达在肝癌组织中均高于正常肝组织,三者之间呈正相关,但与肿瘤的恶性程度、肝功能及患者的预后无明显关系。

全文目录


中文摘要  5-7
英文摘要  7-10
前言  10-13
第一部分 SIRT1 的学位论文">SIRT1对ATG7、XIAP的调节以及在肝癌细胞化疗耐药中的作用  13-24
  引言  13
  材料和方法  13-17
  结果  17-22
  讨论  22-24
第二部分 SIRT1、ATG7及XIAP在肝癌中表达及相关性的研究  24-31
  引言  24
  材料和方法  24-25
  结果  25-30
  讨论  30-31
参考文献  31-35
文献综述  35-49
  参考文献  43-49
硕士期间发表文章列表  49-50
致谢  50-52

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤 > 肝肿瘤
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