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杂色曲霉素生物毒性效应及致癌性研究

作　者: 黄向华
导　师: 张祥宏
学　校: 河北医科大学
专　业: 病理学与病理生理学
关键词: 杂色曲霉素脱氧雪腐镰刀菌烯醇白细胞介素Ⅱ γ-干扰素凋亡肺肿瘤动物实验
分类号: R730.2
类　型: 博士论文
年　份: 2002年
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内容摘要

目的杂色曲霉素(ST)是杂色曲霉、构巢曲霉等真菌产生的毒性代谢产物，也是我国恶性肿瘤高发区居民饮食中的主要污染霉菌毒素之一，对动物和人类有明显的致癌性和致突变性。目前有关杂色曲霉素的研究工作多集中在其致突、致癌性以及检测方法等方面。研究结果表明，ST在体外对人胚肺和胃粘膜细胞有致癌性。用含ST的杂色曲霉培养物饲喂动物可诱发出小鼠的肺癌和腺胃的不典型增生。但目前尚存在一些问题，即ST的毒性实验多是在体外进行的，诱癌实验所用的杂色曲霉培养物也难以排除其它致癌物的存在。机体是一个非常复杂的生物学系统，许多致癌物必须通过机体代谢才能发挥作用，同时机体的免疫系统状态如何也明显影响着肿瘤的发生和发展，故进一步了解ST对机体细胞免疫功能的影响及观察纯化的ST对动物各脏器的全面影响是非常必要的。本研究探讨了ST对体外培养的人外周血单核细胞(HPBMc)培养上清液中白细胞介素-Ⅱ(IL-2)和γ-干扰素(IFN-γ)分泌的影响，并观察了ST短期暴露对小鼠肝、肾和性腺细胞增殖与凋亡的影响及ST长期暴露对小鼠的全身毒性及致癌效应，旨在了解ST对动物的全面影响，期望为ST的致癌理论提供更充分的依据。鉴于恶性肿瘤高发区饮食霉菌毒素的污染均为多种霉菌毒素的混合性污染，为进一步研究混合性霉菌毒素污染对机体的长期生物效应，本研究密切结合河北省恶性肿瘤高发区实际，在用ST对动物的长期诱癌实验中同时观察了另一种常见污染霉菌毒素脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)对ST作用的影响。中文摘要方洁IIL．二和IFN．可检测采用酶联免疫吸附法呸）检测了ST处理的体外培养人外周血单核细胞（HPBMC）上清液中 Thl细胞因子 IL上和 IFN－Y的水平，并观察了不同浓度的 ST和 ST处理不同时间对 h上和 IFN Y分泌的影响。二细胞凋亡和增殖情况分析以动物实验和流式细胞定量检测技术吓CM）从细胞增殖和凋亡的角度分析了不同剂量的 ST和 ST作用后不同时间对小鼠肝脏、肾脏和性腺实质细胞的影响。3长期毒性及动物诱癌实验将 180只 NIH小鼠分为以下 6组：对照组、ST小剂量组、ST大剂量组、ST小剂量＋DON组、ST大剂量＋DON组和 DON组。每组 30只，分别用生理盐水、不同剂量的ST单独或与DON联合灌喂NIH小鼠，隔日一次共24周，之后恢复正常饮食，于第 58周和 74周分批处死动物，观察动物的全身各脏器变化并取材常规制片，重点观察肺、食管、胃、肝和肾等器官的变化。结果IST对体外培养的 HPBMc IL毛和 IFN Y分泌的影晌 ELISA分析结果表明，不同浓度N刀31 25～Zm叭乃T处理 24h后，体外培养的HPBMc的IL上分泌均受到一定程度的抑制，其中以较低浓度 ST（0＊3125 ～0．125mg／L）不较高浓度 ST（～Zing 几）抑制作用最明显（尸＜0刀5）。在sT m叭作用1～64h的时间范围内，ST对HPBMc IL上的分泌总体也表现抑制作用。ST处理后8～64h，随ST处理时间的延长，对IL2 分泌的抑制作用逐渐增强（一0．822，P＜0刀5）。本研究结果提示，ST对＊P＊M。1＊2的分泌有一定的抑制作用。另外，不同雌ST对IFN Y分泌的影响不同。较低雌盯mD3 125～of25to t）对 IFN Y的分泌有一定抑制作用（Po．05），而在 025瞰以 2 中文摘要上浓度盯可刺激 IFN Y分泌，至 l瞰达到高峰（PloDS）。在 025～lpo 炒的浓度范围内，盯浓度和皿Y分泌呈正相湘4蛇，仰．of）。在 n 11112co作用 l～64h的时间范围，ST对 IFN Y分泌的影响依时间不同作用也不同，在 4～sh IFN Y的分泌阐氏（sh，PO．05），而以后各组随着盯作用时间的延长 IFN． Y水平逐渐增高，尤以 32h组增服为明显（P4）．05），在 ST作用 16h～Wb的时间范围内，IFN Y的分泌随着 ST作用时间的延长而逐渐增加，两者呈正相关仰．736，P＜D．of）。 2单次盯晏舀对小即、肾和脯实质细胞凋亡、增殖和细胞周期的影响 FCM分祈结果表明，单次灌喂不同剂量的 ST（3 v g／kg，30 p g从g，300 u g从g，3000 u g瓜g）12h，ST处理组小鼠肝细胞的凋亡率均明显高于对照组（P＜0刀1）。在3～300卜砂呛剂量范围内，ST剂量与凋亡率之间存在明显的量效正相关（，0石4Z，P＜0刀1）。同时，灌喂 3000 v g以g的ST后6～48 h，随ST处理后时间的延长，肝细胞凋亡的增长率也明显增高（，0．722，P＜0．of）。另外，ST尚有一定抑制肝细胞增殖的作用，但量效关系不明显，相同剂量 ST处理后 6～48 h，处理后时间与对肝细胞增殖指数抑制率之间存在正相关（，0．469， P＜0刀引。单次灌喂ST对小鼠肾脏细胞凋亡的影响也非常明显。ST3 p 洲g、30 u g／Kg、300 u g／Kg和 3000 u g肛g处理小鼠后 12

全文目录

中文摘要  4-10
英文摘要  10-19
英文缩写  19-20
研究论文杂色曲霉素生物毒性效应及致癌性研究  20-86
  引言  20-22
  第一部分杂色曲霉素对体外培养HPBMc IL-2和IFN-γ分泌影响的研究  22-36
    前言  22-23
    材料与方法  23-24
    结果  24-26
    讨论  26-29
    参考文献  29-31
    附表及附图  31-36
  第二部分杂色曲霉素对小鼠肝脏、肾脏及性腺细胞增殖与凋亡影响的研究  36-61
    前言  36
    材料与方法  36-38
    结果  38-41
    讨论  41-45
    参考文献  45-49
    附表及附图  49-61
  第三部分杂色曲霉素及脱氧雪腐镰刀菌烯醇长期暴露对动物的影响及其致癌作用  61-86
    前言  61-62
    材料与方法  62-63
    结果  63-66
    讨论  66-69
    参考文献  69-72
    附表及附图  72-86
结论  86-88
综述  88-113
致谢  113-115
个人简历  115-116

杂色曲霉素生物毒性效应及致癌性研究

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