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硫丹的体内雌激素样作用研究

作　者: 朱心强
导　师: 姜槐
学　校: 浙江大学
专　业: 劳动卫生与环境卫生学
关键词: 硫丹雌激素样作用子宫精子细胞凋亡氧化损伤过氧化脂质 8-羟基脱氧鸟苷
分类号: R114
类　型: 博士论文
年　份: 2001年
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内容摘要

有研究表明，过去半个世纪来人类的精液量和精子数减少了一半，男性生殖系统发育异常，如隐睾、尿道下裂的发病率差不多增加了一倍，睾丸癌、前列腺癌和乳腺癌等性激素相关肿瘤以及女性子宫内膜异位症的发病也有升高的趋势。同时世界各地相继发现一些鱼类和野生动物雄性生殖系统退化和生育力下降的现象，并与它们所处环境中具有雌激素样作用的化学物污染有关。因此人们推测环境雌激素可能是上述人和野生动物男（雄）性生殖系统损害的共同原因。虽然对这些发现和假设仍然存在学术上的争论，但环境雌激素及其它环境内分泌干扰物（endocrine disruptors）对人体健康和生态环境的潜在影响问题已经引起各国学者、有关管理部门和社会公众的广泛关注。要求对当前为数众多的化学物潜在的内分泌干扰作用进行筛检和监测，一旦发现某种化学物有雌激素样作用或其他内分泌干扰作用，将重新对其进行危险度评定，并采取相应的措施，如禁用、限用或降低残留限量等。现在已经有越来越多的化学物被发现具有雌激素样作用或其它内分泌干扰作用，其中有相当一部分为有机氯农药或其他有机氯化合物，如滴滴涕（DDT）及其代谢产物p,p’-DDE、开蓬（kepone）、毒杀芬（toxaphene）、狄氏剂（dieldrin）以及多氯联苯（PCBs）、二恶英（dioxin）和呋喃（furane）类等。由于这些化合物的化学结构稳定及高度亲脂性，容易在环境中残留并在生物体内蓄积，大多数品种已相继被世界各国禁止或严格限制使用。但硫丹（endosulfan）等4种有机氯农药因其杀虫谱广、杀虫效果好，生物体内的蓄积性又相对较低，目前仍在包括美国在内的发达国家登记使用，而且随着其它有机氯农药的禁用，硫丹的用量还有增加的趋势。我国目前硫丹的年产量以原药计约1500－2000吨。据Simonich等报道，硫丹己在包括我国东南沿海地区在内的全球环境中广泛分布，而且是所检测的22种有机氯化合物中残留浓度最高的两种之一。 SOtO等于1994年首先报道硫丹与其它许多有机氯化合物一样，在体外人乳腺癌 MCF7细胞增殖试验（E－SCREEN TEST）中有雌激素样作用。这进一步引起大家对硫丹的安全性，尤其是硫丹的雌激素样作用问题的关注。目前己有一系列体外研究的报道，但结果不一致，有的发现硫丹有微弱的雌激素样作用，有的则没有。由于现有的短期筛检和试验方法都有各自的缺陷，还没有单独的哪一项可以确定某种化学物是否具有雌激素样作用。因此多数学者认为应该用一组试验，尤其是一组体内、体外相结合的试验来全面评价环境化学物的雌激素样作用。考虑到体内试验在代谢转化（活化或灭活）、血浆蛋白如性激素结合蛋白（SHBP）的结合、代谢动力学等方面比体外试验优越，在危害鉴定（haZar identification）和危险度评定（nsk assessment）中更有价值，我们选择了多项体内试验，包括对幼年小鼠和卵巢切除成年小鼠的子宫增殖作用、对成年去势小鼠的体内多终点观察以及大鼠孕期和哺乳期接触对雄性于代生殖系统结构和功能的改变，即去雄性化旧emascullnizing）或雌性化（feminizing）作用等，来验证硫丹的体内雌激素样作用。此外，还研究了硫丹对成年大鼠生精功能的影响和氧化损伤作用以及合用抗氧化剂维生素C对上述损害的保护作用。幼年NIH’J’鼠经口给予硫丹0．125－l刀 mg／kg，持续2周。结果虽然出现严重的毒性反应甚至死亡，但对小鼠的子宫／体重比却没有明显的影响。卵巢切除的成年 NIH ’J’鼠经口给予硫丹 0．5－3．0 mg／kg，持续 5天。结果即使在最高剂量组也没有发现有子宫增重作用，而且对阴道上皮细胞角化、子 2宫吸液（imbibition）、子宫上皮细胞高度和基质层厚度等多项指标都没有明显的影响。 Wstar大鼠整个孕期和哺乳期给予硫丹 0．5－2．5 mg／kg，结果虽然高剂量组出现明显的母体毒性，3／10动物在妊娠后期死亡，但对孕鼠体重增长、每窝产仔数、子鼠出生体重和身长等都无明显影响。雄性子鼠出生第1、28和 90天分别测量从肛门到生殖器的距离，结果给药组与对照组之间无明显差异。出生第28天处死部分雄性子鼠，检查宰丸大小和形态，并用原位末端标记法（In situ ending labeling，ISEL）染色，观察睾丸生殖细胞凋亡的发生率。结果给硫丹的各组动物翠丸大小和形态均无明显异常，睾丸生殖细胞凋亡率与对照组比较也没有显著差异。出生后90天检查部分雄性子鼠睾丸组织的每日精子生成量（daily sperm production，DSP）、附睾精子计数和形态，结果给硫丹的各组动物DSP和精于计数都没有减少，精子畸形率也未见增加。出生后 90－95天，将每组 10只成年雄性仔鼠与另外健康成年雌鼠按1：l同笼交配，每天查阴栓以判断雄性生育力，结果各组动物都在1周内成功交配。说明大鼠孕期和哺乳期接触硫丹，对雄性子鼠的生育力没有影响。所有雄性子鼠都未见隐睾、尿道下裂等畸形，也没有发现乳头残留等雌性化表?

全文目录

一、中文摘要  3-8
二、英文摘要  8-13
三、正文  13-47
  （一）前言  13-20
  （二）材料和方法  20-29
  （三）实验结果  29-43
  （四）讨论  43-46
  （五）结论  46-47
四、参考文献  47-54
五、附页  54-59
六、综述1  59-64
七、综述2  64-69
八、综述3  69-79
九、致谢  79

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