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甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝炎大鼠的治疗作用及部分机制研究

作　者: 刘梅梅
导　师: 黄学应；陈晓宇
学　校: 安徽医科大学
专　业: 人体解剖与组织胚胎学
关键词: 甘草酸二铵脂质配位体大鼠非酒精性脂肪性肝炎氧化损伤肿瘤坏死因子
分类号: R575.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver dicases, NAFLD)是一种病因未明,影响世界范围普遍存在的疾病,常伴随着肥胖、高血脂、2型糖尿病等,其病理表现为弥漫性肝损伤。非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)是以肝细胞脂肪变性、气球样变、弥漫性肝小叶炎症和(或)肝中央静脉、肝血窦周围胶原沉积为特征的慢性肝脏疾病。NASH是NAFLD进展性表现,常发展为严重的肝损伤如肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。目前尚无有效的治疗方法,临床上主要使用调血脂药联合肝细胞保护剂或抗氧化剂进行防治,但安全性和疗效尚需进一步评价。甘草酸二铵脂质配位体(diammonium glycyrrhizinate lipid ligand, DGLL) (天晴甘平)是18α-甘草酸二铵与大豆卵磷脂形成的脂质配位体,为中药甘草有效成分的第3代提取物,具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用,其抗肝损害作用明显优于甘草酸。目的本研究采用脂肪乳剂灌胃诱导大鼠NASH模型,研究DGLL对非酒精性脂肪性肝炎的治疗作用并探讨其部分作用机制,为NASH的治疗寻找治疗新靶点提供实验依据。方法建立NASH大鼠模型,通过光、电镜观察大鼠肝组织形态学变化,分析DGLL对NASH大鼠肝脏的病理组织学影响;通过免疫组化、Western Blot等方法观察大鼠肝组织TNF-α(肿瘤坏死因子)、NF-κB p65蛋白(核因子-κB p65)、I-κBα蛋白(核因子κB抑制蛋白α)以及CYP2E1(细胞色素P450 2E1)表达水平的变化,研究DGLL对NASH大鼠炎症反应的影响;通过对肝组织SOD(超氧化物歧化酶)活力、GSH(谷胱甘肽)、MDA(丙二醛)含量以及大鼠血清中ALT(丙氨酸氨基转移酶)、AST(天门冬氨基转移酶)、TC(总胆固醇)、TG(甘油三酯)、HDL-C(高密度脂蛋白)、LDL-C(低密度脂蛋白)等生化指标的检测,观察DGLL对NASH大鼠氧化代谢的影响。结果肝组织病理学观察显示DGLL可改善肝细胞脂肪变性,炎症和坏死程度;DGLL能降低NASH大鼠肝脏组织和血清中TNF-α的表达,下调大鼠肝脏组织NF-κB p65蛋白表达,同时抑制肝脏组织I-κBα蛋白的降解;DGLL明显降低大鼠血清TG、TC、FFA、LDL-C和肝脏TG、TC、FFA水平,升高血清HDL-C。结论DGLL对NASH大鼠具有明显的治疗作用,其作用机制与其调节脂质代谢、抗氧化作用以及降低炎症反应等有关。

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缩略词表 4-7中文摘要 7-9英文摘要 9-111. 前言 11-122. 材料 12-13 2.1 主要药物与试剂 12 2.2 主要仪器 12-13 2.3 实验动物 133. 实验方法 13-22 3.1 脂肪乳剂的制备 13 3.2 动物模型建立 13-14 3.3 取材 14 3.4 一般检测 14 3.5 肝脏组织病理学检查 14-16 3.6 肝组织TNF—a 免疫组化检测 16-17 3.7 肝组织匀浆SOD 活力及GSH、MDA 含量的检测 17-18 3.8 血清TG、Tc、AsT、ALT、LDL—c、HDL—c 检检测 18 3.9 血清TNF—a 水平检测 18-19 3.10 大鼠肝组织总蛋白、肝微粒体CYP2E1 wlestem blot 检测 19-22 3.11 统计学处理 224. 结果 22-31 4.1 一般情况 22 4.2 肝脏病理学变化 22-26 4.3 DGLL 对NASH 大鼠肝脏组织TNF-a 表达的影响 26 4.4 DGll 对NASH 大鼠肝匀浆SOD、GSH,MDA 水平的影响 26-28 4.5 DGLL 对NAsH 大鼠血清TG、Tc、AsT、AIT、LDL—C、HDL—c的影响 28 4.6 DGLL 对NASH 大鼠血清TNF-a 的影响 28-29 4.7 DGLL 对大鼠肝脏组织I-KBa 蛋白、NF—r. B p65 蛋白以及 CYP 2E1 蛋白表达水平的影响 29-315. 讨论 31-366. 小结 367. 结论 36-388. 参考文献 38-42附录 42-43致谢 43-44综述 44-50 参考文献 49-50

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