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к阿片受体在抗缺血再灌注大鼠心律失常中的作用及机制

作　者: 肖安
导　师: 薛采芳；裴建明；郭海涛
学　校: 第四军医大学
专　业: 病原生物学
关键词: 缺血/再灌注 к阿片受体 心律失常 U50,488H nor-BNI
分类号: R541.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


阿片肽和阿片受体在体内分布广泛,人们已经认识到其在中枢镇痛、心血管功能调节等方面都具有十分重要的作用。实验已经证明在心肌细胞膜和血管壁上存在大量的阿片受体,心脏亦可自身合成内源性阿片肽,提示阿片肽系统对心血管系统有自分泌调节作用。在体、离体的研究都发现阿片受体的激活具有抗缺血/再灌注性心律失常的作用,然而心肌缺血后心脏阿片受体系统如何变化,迄今尚无报道,对阿片肽和阿片受体的进一步研究将为临床应用阿片类物质治疗缺血性心律失常奠定理论基础。目的:(1)研究在缺血/再灌注不同时间点,大鼠心脏组织中κ阿片受体基因和蛋白质水平的表达。(2)给予κ阿片受体的选择性激动剂U50,488H和选择性阻断剂nor-BNI,研究κ阿片受体在抗缺血/再灌注大鼠心律失常中的作用。(3)采用Gi/o蛋白抑制剂、ATP敏感钾通道阻断剂、蛋白激酶C选择性抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂,初步探讨κ阿片受体抗缺血/再灌注性心律失常可能涉及的细胞信号通路。方法:(1)实验采用健康雄性SPRAGUE-DAWLEY大鼠(体质量220～300 g),按随机原则分组,根据不同实验要求给予相应的处理。建立在体的大鼠冠状动脉缺血/再灌注动物模型,记录各项心功能指标,并在实验结束时分部位留取心肌组织。(2)运用RT-PCR技术检测在缺血/再灌注的不同时间点,大鼠心肌组织中κ阿片受体mRNA的表达水平。(3)运用WESTERN BLOT技术检测在缺血/再灌注的不同时间点,大鼠心肌组织中κ阿片受体蛋白质的表达水平。结果:1.缺血/再灌注不同时间点κ阿片受体基因水平和蛋白水平表达的变化情况在再灌注即刻、再灌注60 min、再灌注180 min时κ阿片受体mRNA表达量明显高于正常组和假手术组(P<0.01),而再灌注360 min时κ阿片受体mRNA表达恢复到正常水平;在再灌注即刻、再灌注60 min、再灌注180 min和再灌注360 minκ阿片受体蛋白质的表达量明显高于正常组和假手术组(P<0.05)。2.к阿片受体介导的抗心律失常作用对照组在观察期间内仅偶尔出现室性早搏,未发生室性心动过速和室颤。I/R组大鼠在心肌缺血时,心电图ST段明显抬高,可出现室性早搏、室性心动过速和室颤等心律失常;在再灌注即刻,又出现较为严重的室性心动过速和室颤,此后随着再灌注时间的延长,大鼠心电图ST段明显恢复,心肌缺血改善,心律失常的发生减少。U50,488H+I/R组大鼠在心肌缺血/再灌注期间,也可出现室性早搏、室性心动过速和室颤等心律失常,不过与I/R组相比,其持续时间明显缩短,发生率亦明显降低,心律失常的评分明显减少(P<0.01)。为进一步证实U50,488H的抗心律失常作用是否由к阿片受体所介导,在U50,488H+I/R组基础上,提前15 min给予大鼠选择性к阿片受体阻断剂nor-BNI,结果发现U50,488H的抗心律失常作用可被nor-BNI完全阻断(P<0.01);而nor-BNI本身对心肌缺血/再灌注所致心律失常没有影响(P>0.05)。3. Gi/o、PKC、KATP和TK阻断剂对к阿片受体抗心律失常作用的影响与I/R组相比,U50,488H+I/R组大鼠心律失常评分明显下降,若分别不同时间提前给予Gi/o蛋白抑制剂Pertussis toxin、KATP通道阻断剂glibenclamide和PKC的选择性抑制剂chelerythrine后,U50,488H的抗心律失常作用可以被显著减弱或完全阻断(P<0.05);而提前给予TK的抑制剂genistein对U50,488H的抗心律失常作用无明显影响(P>0.05)。结论:1.本研究首次发现心肌缺血/再灌注可导致心脏κ阿片受体的基因和蛋白质水平的明显上调,该反应有利于内源性阿片肽抗缺血/再灌注性心律失常作用的发挥,可能是心脏自我保护作用的一种代偿机制。2.心肌缺血/再灌注时,外源性к阿片受体激动剂U50,488H通过激动к阿片受体介导了明确的抗缺血/再灌注性心律失常的作用,该作用的细胞信号途径可能涉及Gi/o、PKC和KATP等分子。

全文目录


缩略语表  5-6
中文摘要  6-10
英文摘要  10-13
前言和文献回顾  13-34
正文  34-62
  第一部分：研究缺血/再灌注大鼠心脏组织中к阿片受体表达的变化  34-51
    1. 目的  34
    2. 材料和方法  34-44
    3. 实验结果  44-49
    4. 讨论  49-51
  第二部分：研究к阿片受体在抗缺血/再灌注性心律失常中的作用机制  51-62
    1. 目的  51
    2. 材料和方法  51-54
    3. 结果  54-60
    4. 讨论  60-62
小结  62-63
参考文献  63-71
个人简历和研究成果  71-72
致谢  72

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 心脏、血管（循环系）疾病 > 心脏疾病 > 心律失常
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