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硫酸沙丁胺醇延迟释放片的研究

作　者: 崔平
导　师: 张向荣；李三鸣
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 硫酸沙丁胺醇延迟释放压制包衣 PEG 6000-Eudragit S100聚合物 γ-闪烁示踪药物动力学释药时滞
分类号: R944
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

时辰药理学表明,哮喘具有昼夜节律性,这类疾病在入睡时处于生理低期,多于凌晨发作,于夜间或醒后马上需要有一个血药浓度峰值。定时给药制剂可以根据病人发病的节律性提前服药,使服药时间与释药时间有一个与生理周期相匹配的时间差,预防发病,降低药物的不良反应,且不易产生耐受性,病人治疗的顺应性提高,它是现代药剂学研究的新模式。本文制备了硫酸沙丁胺醇延迟释放的压制包衣片,对其制备工艺、体外释放及体内释放都进行了研究。本课题利用熔融法制备了PEG 6000-Eudragit S100聚合物的分散物做外层释药控制层,在单因素试验的基础上,通过正交设计优化处方,结果表明包衣层中PEG 6000的量是影响药物释放的最主要因素,并确定了最佳处方,达到预期的体外延迟释放效果,时滞为4h。制剂的稳定性影响因素试验表明,硫酸沙丁胺醇延迟释放片对高温(60℃)和高湿(RH92.5%)敏感,光照、室温留样试验和加速试验制剂稳定,提示制剂应该在干燥条件下密封贮存。用傅立叶红外,DSC及X-ray衍射对PEG 6000-Eudragit S100共熔物进行鉴定,结果表明,PEG 6000和EudragitS100混合均匀生成一种新的熔融聚合物。以99mTc04为标记物,利用γ-闪烁示踪技术,研究了硫酸沙丁胺醇延迟释放片在健康志愿者体内的动态情况,结果表明,硫酸沙丁胺醇延迟释放片在人体胃肠道内具有延迟释药效果,与体外溶出直接观察外观变化有相关性。基本达到了预期的试验设计目的。建立了高效液相色谱—荧光检测法测定beagle犬血浆中药物浓度,与速释片芯相比,自制硫酸沙丁胺醇延迟释放片的Tmax推迟,有明显的释药时滞,在Beagle犬体内具有良好的体内延迟释放效果。药动学参数计算结果表明：自制硫酸沙丁胺醇延迟释放片和参比制剂的Cmax分别为8.29 ng·mL-1和9.61ng-mL"1,没有显著性差异；Tmax分别为7.33h和1.83h,有明显释药时滞；其他药物动力学参数无差异。

全文目录

中文摘要  10-11
ABSTRACT  11-13
前言  13-17
  1.口服择时给药系统  13-14
  2.迟释-速释制剂包衣  14-15
  3.本课题的立题依据  15-17
第—章硫酸沙丁胺醇的基本性质及体外分析方法  17-24
  1 仪器与材料  17
  2 方法与结果  17-22
    2.1 硫酸沙丁胺醇体外分析方法  17-21
      2.1.1 吸收波长的选择  17-19
      2.1.2 标准曲线  19
      2.1.3 回收率  19-20
      2.1.4 精密度  20-21
      2.1.5 稳定性  21
    2.2 含量测定方法  21-22
    2.3 体外释放度测定方法  22
      2.3.1 释放介质的选择  22
      2.3.2 释放度测定方法  22
    2.4 硫酸沙丁胺醇在不同介质中的平衡溶解度  22
  3 讨论  22-23
  4 小结  23-24
第二章硫酸沙丁胺醇延迟释放片的制备  24-44
  1 仪器与材料  24-25
  2 方法与结果  25-43
    2.1 片芯的制备  25-29
      2.1.1 片芯处方单因素考察  25-28
      2.1.2 最佳片芯处方及其制备  28-29
    2.2 干包衣层的制备  29-38
      2.2.1 干包衣层的制备工艺  29
      2.2.2 干包衣层处方单因素考察  29-34
      2.2.3 正交设计及最终处方  34-36
      2.2.4 转速对药物释放的影响  36-37
      2.2.5 批间重现性  37
      2.2.6 物理混合物为干法包衣层对药物释放的影响  37-38
    2.3 药物释放动力学  38-41
      2.3.1 包衣层的耐酸性  38
      2.3.2 包衣层溶蚀试验  38-39
      2.3.3 释药机理及溶出过程外观形态变化  39-41
    2.4 初步稳定性试验  41-43
  3 讨论  43
  4 小结  43-44
第三章干法包衣阻滞层共熔物的鉴定  44-50
  1 仪器与材料  44
  2 实验方法与结果  44-49
    2.1 傅立叶红外光谱分析  44-47
    2.2 热分析(DSC)  47-49
    2.3 X-ray粉末衍射  49
  3 小结  49-50
第四章硫酸沙丁胺醇延迟释放片人体内γ闪烁释放的研究  50-54
  1 仪器与材料  50
  2 方法与结果  50-53
    2.1 受试者  50-51
    2.2 标记制剂的制备  51
    2.3 试验方法  51
    2.4 试验结果  51-52
    2.5 延迟释放片在体外溶出变化与在人体内丫闪烁释放相关性分析  52-53
  3 讨论  53
  4 小结  53-54
第五章硫酸沙丁胺醇延迟释放片Beagle犬体内药动学初步研究  54-64
  1 仪器与材料  54-55
  2 方法与结果  55-62
    2.1 体内分析方法的建立  55
      2.1.1 色谱条件  55
      2.1.2 贮备液的制备  55
      2.1.3 血浆样品的处理和测定  55
    2.2 分析方法的确证  55-58
      2.2.1 方法专属性  55-56
      2.2.2 标准曲线  56
      2.2.3 回收率  56-57
      2.2.4 精密度  57
      2.2.5 样品稳定性  57-58
    2.3 Beagle犬体内药物动力学研究  58-60
      2.3.1 试验对象  58
      2.3.2 给药方案及血样采集  58
      2.3.3 血药浓度测定  58-60
    2.4 药物动力学模型拟合及参数计算  60-62
      2.4.1 药物动力学模型拟合  60
      2.4.2 药物动力学参数计算  60-62
      2.4.3 相对生物利用度  62
  3 讨论  62-63
  4 小结  63-64
全文结论  64-65
参考文献  65-69
发表文章  69-70
致谢  70

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