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茶碱栓塞控制型脉冲胶囊的研制

作　者: 莫良侃
导　师: 杜青
学　校: 河北医科大学
专　业: 药剂学
关键词: 茶碱释药时滞脉冲释放栓塞生物利用度高效液相色谱法
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

目的：栓塞控制型脉冲释药系统是根据人体生理节律变化和时辰药理学设计的新型给药系统。该系统由四部分组成：可溶性胶囊帽、不溶性胶囊体、含药片和栓塞片。研究表明人体的许多生理指标符合24小时生物节律变化，使得相应疾病发作也呈现节律变化，例如哮喘在凌晨四点发作率最高，如果病人在睡前服用脉冲胶囊，其在疾病发作前脉冲释药，保证足够的血药浓度，使治疗更有效。本实验以茶碱为模型药物，研制栓塞控制型脉冲系统，通过控制栓塞片处方和工艺达到不同的释药时滞，并且实现药物的脉冲释放。方法：不溶性胶囊体的制备：本实验用三种方法制备不溶性囊体，一、甲醛与明胶胶囊体发生交联反应，使囊体不溶；二、明胶胶囊体用乙基纤维素包不溶性衣膜；三、直接制备乙基纤维素囊体，并考察了各种方法制备的囊体的不溶性。茶碱速崩片的制备：为了使在栓塞溶蚀完后药物能迅速释放，把茶碱制备成速崩片。选定羧甲基淀粉钠的用量，粘合剂种类和压片硬度进行三因素三水平的正交设计，以45min累积溶出百分率为指标得到优化处方。栓塞片的制备：脉冲释药系统的释药时滞由栓塞控制。以HPMC和乳糖为材料，制备了直径为6.0mm的溶蚀性栓塞片，其能紧密堵住囊体开口，防止水份进入。并考察影响释药时滞的因素如栓塞的组成、栓塞的厚度及硬度等。 <WP=5>稳定性考察：进行高湿实验和高温实验，把该脉冲胶囊分别在60℃、相对湿度75%、相对湿度92.5%的环境中放置十天，观察外观，测定含量、释药时滞有无变化。动物体内实验：家兔为实验动物，12只家兔随机分为两组，一组口服茶碱脉冲胶囊，一组口服茶碱速崩片，于不同时间取样后经过血样处理，采用高效液相色谱法测定血浆中茶碱浓度，并计算药代动力学参数及生物利用度。结果：乙基纤维素囊体不溶效果最好，其能24h不溶于0.1mol.L-1HCl、0.1mol.L-1NaOH和蒸馏水。通过正交实验，确定茶碱速崩片的最佳处方为：15％羧甲基淀粉钠、粘合剂为3%PVP水溶液、压片硬度为5Kg。速崩片能在栓塞片溶蚀完后快速崩解使药物从囊体释放。提高栓塞片中乳糖的含量和使用低粘度级的HPMC均会使栓塞溶蚀加快，释药时滞缩短。栓塞的厚度增加，栓塞被溶蚀完全需要更长的时间，因此改变栓塞的厚度是控制释药时滞一个简单的方法。在3～5kg的硬度范围内栓塞片的硬度对释药时滞无显著影响。动物体内实验：由色谱图可见内标峰、样品峰和其它杂质峰分离良好，在血药浓度0.2～40μg.ml-1范围内线性关系良好，回归方程为C=－0.2539＋3.685R，r＝0.9998，n＝6。各项药动学参数：脉冲胶囊：Ke＝0.14±0.03h-1，Tmax＝12.44±3.40h，Cmax＝30.42±47.74μg.ml-1，AUC＝232.22±47.74μg.h.ml-1，从给药到检测到药物的时间Tlag＝8.00±1.00h；茶碱速崩片：Ke＝0.21±0.007h-1，Tmax＝2.14±0.85h，Cmax＝33.23±7.30μg.ml-1，AUC＝227.64±44.67μg.h.ml-1，Tlag=0.50h±0.00h。经T检验Cmax，AUC均无明显差异<WP=6>（P>.05），Tlag有极显著差异（P<0.01）。血药浓度－时间曲线表明该释药系统经过一定的释药时滞后能够快速释放药物，呈现典型的脉冲释放特征。结论：体外溶出度试验和家兔体内的药物动力学研究表明该系统的脉冲释药由栓塞的溶蚀性能控制，并能够实现脉冲释放，符合时辰治疗的需要。

全文目录

中文摘要  4-7
英文摘要  7-11
研究论文茶碱栓塞控制型脉冲胶囊的研究  11-73
  引言  11-12
  第一部分不溶性囊体的制备和性质考察  12-23
    前言  12
    材料与方法  12-15
    结果  15-17
    讨论  17-19
    附表  19-22
    小结  22
    参考文献  22-23
  第二部分含药片的制备及处方工艺筛选  23-37
    前言  23-24
    材料与方法  24-27
    结果  27-29
    讨论  29-30
    附图  30-31
    附表  31-36
    小结  36
    参考文献  36-37
  第三部分栓塞片的制备和整个脉冲系统的释药行为及稳定性考察  37-57
    前言  37
    材料与方法  37-41
    结果  41-45
    讨论  45-47
    附图  47-50
    附表  50-56
    小结  56
    参考文献  56-57
  第四部分栓塞控制型脉冲胶囊的药动学研究  57-73
    前言  57
    材料与方法  57-61
    结果  61-63
    讨论  63-65
    附图  65-68
    附表  68-72
    小结  72
    参考文献  72-73
综述  73-84
致谢  84-85
个人简历  85

茶碱栓塞控制型脉冲胶囊的研制

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