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浙贝乙素及其胆酸酯在大鼠体内的吸收动力学研究

作　者: 陈慧
导　师: 吴继洲
学　校: 华中科技大学
专　业: 药物化学
关键词: 浙贝乙素 胆酸浙贝乙素酯 药物动力学 HPLC-MS DAS 2.0软件 非房室模型
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


浙贝乙素具有良好的祛痰、平喘、镇咳的药理活性,但是由于其毒副作用较大,限制了其开发成新药的前景[1],其结构改造后的化合物胆酸浙贝乙素酯亦具有良好的镇咳、祛痰、平喘活性,同时其毒性明显低于浙贝乙素,因此胆酸浙贝乙素酯具有良好的开发前途[2]。为了更好的阐述胆酸浙贝乙素酯在动物体内的吸收过程,从而解释其对机体产生的药理效应过程,同时阐述其相对于浙贝乙素的毒性下降的原因,本论文建立并验证了以湖贝甲素为内标的HPLC-MS检测大鼠血浆中浙贝乙素的分析方法,并完成了浙贝乙素及其胆酸酯在大鼠体内的药物动力学研究。本文建立的分析方法在0.01-4ng·ml-1和2-128 ng·ml-1的浓度范围内线性关系良好,r分别为0.9990、0.9995。血浆中浙贝乙素的回收率高,三个浓度下的浙贝乙素血浆标准溶液的回收率均不低于85%。本法的专属性、准确度、精密度和定量线性范围均符合药物体内分析的要求。该化合物的血浆溶液于冰冻条件下稳定性良好,提取残渣无论在冰冻或室温条件下稳定性均良好,可以满足实验测定时间的需求。本分析方法已经成功的应用于浙贝乙素及胆酸浙贝乙素酯在大鼠体内的药物动力学研究。SD大鼠单次口服给药(浙贝乙素1 , 3 , 4.3mg·kg-1,胆酸浙贝乙素酯6 , 8.2 , 16 mg·kg-1)后,得到血药浓度-时间曲线,采用DAS 2.0软件以非房室模型计算得出药物动力学参数。实验结果表明,这两个化合物在大鼠体内的吸收存在明显的雌雄差异。且AUC与给药剂量基本呈正相关,相关系数r分别为0.991（浙贝乙素,雄性大鼠）、0.945（浙贝乙素,雌性大鼠）、0.941（胆酸浙贝乙素酯,雄性大鼠）、0.983（胆酸浙贝乙素酯,雌性大鼠）,由此说明这两个化合物在体内的药理效应均会随着给药剂量的加大而增强。浙贝乙素(4.3 mg·kg-1)与胆酸浙贝乙素酯(8.2 mg·kg-1)等摩尔量给药后,其实验结果表明,无论是在雌性大鼠还是雄性大鼠体内,浙贝乙素的达峰时间都明显较快,但是消除半衰期相差不大,同时从曲线下面积比较,浙贝乙素的吸收量明显大于胆酸浙贝乙素酯的吸收量,说明浙贝乙素在体内的蓄积量较大,可以解释其毒性较大的原因。

全文目录


中文摘要  7-9
英文摘要  9-11
前言  11-13
第一章 血浆样品中浙贝乙素定量分析方法的建立与验证  13-22
  1. 材料和仪器  13-15
    1.1 药品和试剂  13-14
    1.2 实验仪器  14
    1.3 生物样品来源  14-15
  2. 实验方法  15-17
    2.1 空白血浆的制备  15
    2.2 样品前处理  15
      2.2.1 蛋白沉淀法—血浆样品  15
      2.2.2 液液萃取—挥干甲醇的上清液  15
      2.2.3 样品残渣复溶—色谱进样  15
    2.3 色谱及质谱条件  15-16
    2.4 方法学考察  16-17
      2.4.1 标准溶液的配制  16
      2.4.2 血浆样品中浙贝乙素标准曲线的制备  16
      2.4.3 分析方法的回收率考察  16-17
      2.4.4 分析方法的精密度考察  17
      2.4.5 样品稳定性考察  17
  3. 结果  17-21
    3.1 方法的专属性  17-18
    3.2 线性和范围  18
    3.3 回收率实验  18
    3.4 分析方法的精密度与准确度  18-19
    3.5 样品稳定性实验考察结果  19-21
  4. 小结  21-22
第二章 浙贝乙素在大鼠体内的吸收动力学研究  22-29
  1. 材料和仪器  22-23
    1.1 药品和试剂  22
    1.2 实验仪器  22-23
    1.3 实验动物  23
  2. 实验方法  23-24
    2.1 大鼠的给药方案和取血  23
    2.2 样品的处理和分析  23
    2.3 数据处理  23-24
  3. 结果  24-29
    3.1 浙贝乙素在SD 大鼠体内血药浓度时间数据  24-26
    3.2 浙贝乙素在大鼠体内的药代动力学参数  26-29
  4. 小结  29
第三章 胆酸浙贝乙素酯在大鼠体内的吸收动力学研究  29-35
  1. 材料和仪器  29-30
    1.1 药品和试剂  29-30
    1.2 实验仪器  30
    1.3 实验动物  30
  2. 实验方法  30-31
    2.1 大鼠的给药方案和取血  30-31
    2.2 样品的处理和分析  31
    2.3 数据处理  31
  3. 结果  31-35
    3.1 胆酸浙贝乙素酯在SD 大鼠体内血药浓度时间数据  31-34
    3.2 胆酸浙贝乙素酯在大鼠体内的药代动力学参数  34-35
  4. 小结  35
总结与讨论  35-39
致谢  39-40
参考文献  40-43
综述  43-56
  参考文献  54-56

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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