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磷酸川芎嗪固体分散体缓释片的研究
作 者: 吴迪
导 师: 李三鸣
学 校: 沈阳药科大学
专 业: 药剂学
关键词: 磷酸川芎嗪 固体分散体 小肠吸收 缓释片 药物动力学
分类号: R94
类 型: 硕士论文
年 份: 2008年
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内容摘要
固体分散体是由药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系。近年来,又有国内外学者用水不溶性聚合物、肠溶性聚合物、脂质材料等为载体制备缓释固体分散体,为缓释制剂的制备开辟了一条新途径。本文选用水溶性药物磷酸川芎嗪(TMPP)为模型药,采用水不溶性载体乙基纤维素(EC),加入适当的释放调节剂聚乙烯基吡咯烷酮(PVP),将其制成缓释固体分散体,然后将缓释颗粒压制成片,从而减少服药次数,有效的提高药物的生物利用度,减少药物的不良反应,以期为水溶性药物缓释制剂的研究提供了一种可行性方法。建立了紫外分光光度法,用于磷酸川芎嗪基本理化性质、固体分散体溶出度和含量的测定、片剂释放度和含量的测定;建立了高效液相色谱法,用于检测家犬体内血药浓度。运用单向灌流模型、采用高效液相色谱法对药物的质量浓度进行检测,分别研究灌流速度、药物质量浓度、pH值以及吸收部位对磷酸川芎嗪吸收的影响。在研究磷酸川芎嗪缓释固体分散体的制备过程中,考察了以不同黏度、不同比例的EC为载体以及加入不同种类、不同比例的PVP对药物释放的影响。采用正交实验设计,确立了磷酸川芎嗪缓释固体分散体的处方。通过DSC及X-射线衍射实验证明药物的结晶峰消失,以无定型的形式存在于固体分散体中。将制备的固体分散体粉末压制成片,通过研究填充剂的种类和用量、崩解剂的种类和用量对药物释放的影响,确立了磷酸川芎嗪固体分散体缓释片的处方。通过对制粒方法和制片压力对药物释放的影响,优化了制片的工艺流程。释药曲线拟合结果表明,Higuchi方程能很好地描述体外释药行为。以普通片为对照,研究了磷酸川芎嗪固体分散体缓释片家犬体内药动学及生物利用度。结果表明,药时曲线用隔室模型解析体内配置过程符合一室模型。与普通片相比,缓释片的达峰时间与平均滞留时间极显著延长(P<0.01),达峰浓度极显著降低(P<0.01),AUC值显著增加(P<0.05),相对生物利用度125.4%。结果表明,该制剂与市售普通片相比,缓释效果明显,且提高了生物利用度,经Warner-Nelson法验证,体内外相关性较好。
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全文目录
中文摘要 12-13 英文摘要 13-15 前言 15-23 1 固体分散体技术 15-19 2 模型药磷酸川苟嗓 19-21 3 研究本科题的一些思考 21-23 第一章 处方前研究 23-28 1 仪器与材料 23 2 磷酸川芎嗪的理化性质 23-26 2.1 紫外吸收特征 23-25 2.2 平衡溶解度 25 2.3 表观油水分配系数 25-26 3 药物与辅料的相互作用 26-27 3.1 高效液相色谱条件 26 3.2 试验方法与结果 26-27 4 讨论与小结 27-28 第二章 磷酸川芎嗪大鼠在体肠吸收的研究 28-35 1 仪器和材料 28 2 HPLC分析方法的确定 28-30 2.1 色谱条件 28-29 2.2 空白干扰实验 29 2.3 标准曲线的绘制 29 2.4 回收率的测定 29-30 2.5 肠循环液中磷酸川芎嗪的稳定性 30 3 大鼠在体肠吸收单向灌流法 30-33 3.1 实验过程 30 3.2 灌流液体积的校正 30-31 3.3 数据处理 31 3.4 影响药物肠吸收的因素 31-33 3.4.1 灌流速度对肠吸收的影响 31-32 3.4.2 药物浓度对肠吸收的影响 32 3.4.3 介质pH值对肠吸收的影响 32 3.4.4 吸收部位对肠吸收的影响 32-33 4 讨论 33-34 5 小结 34-35 第三章 磷酸川芎嗪固体分散体的制备 35-52 1 仪器与材料 35 2 体外分析方法的建立 35-38 2.1 含量测定方法 35-37 2.1.1 测定波长的选择 36 2.1.2 标准曲线的制备 36 2.1.3 回收率试验 36-37 2.1.4 精密度试验 37 2.1.5 含量测定方法 37 2.2 体外释放度测定方法的建立 37-38 2.2.1 溶出介质及测定波长的选择 37-38 2.2.2 固体分散体释放度测定方法 38 3 磷酸川芎嗪固体分散体的制备 38-49 3.1 磷酸川芎嗪/载体物理混合物的制备 38 3.2 磷酸川芎嗪固体分散体的制备方法 38 3.3 磷酸川芎嗪固体分散体的处方筛选 38-44 3.3.1 难溶性载体的选择 38 3.3.2 EC种类及比例对释放度的影响 38-41 3.3.3 释放调节剂种类的选择 41-42 3.3.4 PVP用量对释放度的影响 42-43 3.3.5 正交试验设计 43-44 3.4 制备工艺对释放度的影响 44-46 3.4.1 旋转蒸发温度对释放度的影响 44-45 3.4.2 粉碎粒度对释放度的影响 45-46 3.5 固体分散体的鉴定 46-49 3.5.1 DSC检测 46-48 3.5.2 X-衍射 48-49 4 讨论 49-50 5 小结 50-52 第四章 磷酸川芎嗪固体分散体缓释片的制备 52-61 1 仪器与材料 52 2 体外分析方法的建立 52-54 2.1 含量测定方法的建立 52-53 2.1.1 测定方法 52-53 2.1.2 回收率试验 53 2.1.3 精密度试验 53 2.2 释放度测定方法 53-54 3 磷酸川芎嗪固体分散体缓释片的制备 54-60 3.1 制备工艺 54 3.2 处方筛选 54-57 3.2.1 填充剂种类的选择 54-55 3.2.2 填充剂用量的选择 55 3.2.3 崩解剂种类的选择 55-56 3.2.4 崩解剂用量的选择 56 3.2.5 处方的确定 56-57 3.3 制备工艺对药物释放的影响 57-58 3.3.1 制粒工艺对药物释放的影响 57 3.3.2 制片压力对药物释放的影响 57-58 3.4 释放条件对药物释放的影响 58-59 3.4.1 溶出装置对药物释放的影响 58-59 3.4.2 转速对药物释放的影响 59 3.5 释放均一性的考察 59-60 3.6 体外释药特征 60 4 讨论 60 5 小结 60-61 第五章 磷酸川芎嗪固体分散体缓释片在家犬体内药物动力学研究 61-70 1 仪器和材料 61 2 磷酸川芎嗪的血浆样品分析方法建立及体内评价 61-64 2.1 色谱条件 61-62 2.2 溶液的制备 62 2.3 血浆样品的处理与分析 62 2.4 分析方法的确证 62-64 2.4.1 方法专属性 62-63 2.4.2 标准曲线与定量下限 63 2.4.3 方法精密度 63-64 2.4.4 提取回收率 64 3 磷酸川芎嗪固体分散体缓释片家犬体内血药浓度的测定 64-66 3.1 服药方案及样品采集 64 3.2 样品的测定 64-66 4 数据处理 66-68 4.1 隔室模型拟合结果 66 4.2 非隔室模型拟合结果 66-67 4.3 相对生物利用度 67 4.4 体内外相关性 67-68 5 讨论 68-69 6 小结 69-70 全文结论 70-71 参考文献 71-73 致谢 73-74 发表文章 74
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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