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磷酸川芎嗪固体分散体缓释片的研究

作 者: 吴迪
导 师: 李三鸣
学 校: 沈阳药科大学
专 业: 药剂学
关键词: 磷酸川芎嗪 固体分散体 小肠吸收 缓释片 药物动力学
分类号: R94
类 型: 硕士论文
年 份: 2008年
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内容摘要


固体分散体是由药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系。近年来,又有国内外学者用水不溶性聚合物、肠溶性聚合物、脂质材料等为载体制备缓释固体分散体,为缓释制剂的制备开辟了一条新途径。本文选用水溶性药物磷酸川芎嗪(TMPP)为模型药,采用水不溶性载体乙基纤维素(EC),加入适当的释放调节剂聚乙烯基吡咯烷酮(PVP),将其制成缓释固体分散体,然后将缓释颗粒压制成片,从而减少服药次数,有效的提高药物的生物利用度,减少药物的不良反应,以期为水溶性药物缓释制剂的研究提供了一种可行性方法。建立了紫外分光光度法,用于磷酸川芎嗪基本理化性质、固体分散体溶出度和含量的测定、片剂释放度和含量的测定;建立了高效液相色谱法,用于检测家犬体内血药浓度。运用单向灌流模型、采用高效液相色谱法对药物的质量浓度进行检测,分别研究灌流速度、药物质量浓度、pH值以及吸收部位对磷酸川芎嗪吸收的影响。在研究磷酸川芎嗪缓释固体分散体的制备过程中,考察了以不同黏度、不同比例的EC为载体以及加入不同种类、不同比例的PVP对药物释放的影响。采用正交实验设计,确立了磷酸川芎嗪缓释固体分散体的处方。通过DSC及X-射线衍射实验证明药物的结晶峰消失,以无定型的形式存在于固体分散体中。将制备的固体分散体粉末压制成片,通过研究填充剂的种类和用量、崩解剂的种类和用量对药物释放的影响,确立了磷酸川芎嗪固体分散体缓释片的处方。通过对制粒方法和制片压力对药物释放的影响,优化了制片的工艺流程。释药曲线拟合结果表明,Higuchi方程能很好地描述体外释药行为。以普通片为对照,研究了磷酸川芎嗪固体分散体缓释片家犬体内药动学及生物利用度。结果表明,药时曲线用隔室模型解析体内配置过程符合一室模型。与普通片相比,缓释片的达峰时间与平均滞留时间极显著延长(P<0.01),达峰浓度极显著降低(P<0.01),AUC值显著增加(P<0.05),相对生物利用度125.4%。结果表明,该制剂与市售普通片相比,缓释效果明显,且提高了生物利用度,经Warner-Nelson法验证,体内外相关性较好。

全文目录


中文摘要  12-13
英文摘要  13-15
前言  15-23
  1 固体分散体技术  15-19
  2 模型药磷酸川苟嗓  19-21
  3 研究本科题的一些思考  21-23
第一章 处方前研究  23-28
  1 仪器与材料  23
  2 磷酸川芎嗪的理化性质  23-26
    2.1 紫外吸收特征  23-25
    2.2 平衡溶解度  25
    2.3 表观油水分配系数  25-26
  3 药物与辅料的相互作用  26-27
    3.1 高效液相色谱条件  26
    3.2 试验方法与结果  26-27
  4 讨论与小结  27-28
第二章 磷酸川芎嗪大鼠在体肠吸收的研究  28-35
  1 仪器和材料  28
  2 HPLC分析方法的确定  28-30
    2.1 色谱条件  28-29
    2.2 空白干扰实验  29
    2.3 标准曲线的绘制  29
    2.4 回收率的测定  29-30
    2.5 肠循环液中磷酸川芎嗪的稳定性  30
  3 大鼠在体肠吸收单向灌流法  30-33
    3.1 实验过程  30
    3.2 灌流液体积的校正  30-31
    3.3 数据处理  31
    3.4 影响药物肠吸收的因素  31-33
      3.4.1 灌流速度对肠吸收的影响  31-32
      3.4.2 药物浓度对肠吸收的影响  32
      3.4.3 介质pH值对肠吸收的影响  32
      3.4.4 吸收部位对肠吸收的影响  32-33
  4 讨论  33-34
  5 小结  34-35
第三章 磷酸川芎嗪固体分散体的制备  35-52
  1 仪器与材料  35
  2 体外分析方法的建立  35-38
    2.1 含量测定方法  35-37
      2.1.1 测定波长的选择  36
      2.1.2 标准曲线的制备  36
      2.1.3 回收率试验  36-37
      2.1.4 精密度试验  37
      2.1.5 含量测定方法  37
    2.2 体外释放度测定方法的建立  37-38
      2.2.1 溶出介质及测定波长的选择  37-38
      2.2.2 固体分散体释放度测定方法  38
  3 磷酸川芎嗪固体分散体的制备  38-49
    3.1 磷酸川芎嗪/载体物理混合物的制备  38
    3.2 磷酸川芎嗪固体分散体的制备方法  38
    3.3 磷酸川芎嗪固体分散体的处方筛选  38-44
      3.3.1 难溶性载体的选择  38
      3.3.2 EC种类及比例对释放度的影响  38-41
      3.3.3 释放调节剂种类的选择  41-42
      3.3.4 PVP用量对释放度的影响  42-43
      3.3.5 正交试验设计  43-44
    3.4 制备工艺对释放度的影响  44-46
      3.4.1 旋转蒸发温度对释放度的影响  44-45
      3.4.2 粉碎粒度对释放度的影响  45-46
    3.5 固体分散体的鉴定  46-49
      3.5.1 DSC检测  46-48
      3.5.2 X-衍射  48-49
  4 讨论  49-50
  5 小结  50-52
第四章 磷酸川芎嗪固体分散体缓释片的制备  52-61
  1 仪器与材料  52
  2 体外分析方法的建立  52-54
    2.1 含量测定方法的建立  52-53
      2.1.1 测定方法  52-53
      2.1.2 回收率试验  53
      2.1.3 精密度试验  53
    2.2 释放度测定方法  53-54
  3 磷酸川芎嗪固体分散体缓释片的制备  54-60
    3.1 制备工艺  54
    3.2 处方筛选  54-57
      3.2.1 填充剂种类的选择  54-55
      3.2.2 填充剂用量的选择  55
      3.2.3 崩解剂种类的选择  55-56
      3.2.4 崩解剂用量的选择  56
      3.2.5 处方的确定  56-57
    3.3 制备工艺对药物释放的影响  57-58
      3.3.1 制粒工艺对药物释放的影响  57
      3.3.2 制片压力对药物释放的影响  57-58
    3.4 释放条件对药物释放的影响  58-59
      3.4.1 溶出装置对药物释放的影响  58-59
      3.4.2 转速对药物释放的影响  59
    3.5 释放均一性的考察  59-60
    3.6 体外释药特征  60
  4 讨论  60
  5 小结  60-61
第五章 磷酸川芎嗪固体分散体缓释片在家犬体内药物动力学研究  61-70
  1 仪器和材料  61
  2 磷酸川芎嗪的血浆样品分析方法建立及体内评价  61-64
    2.1 色谱条件  61-62
    2.2 溶液的制备  62
    2.3 血浆样品的处理与分析  62
    2.4 分析方法的确证  62-64
      2.4.1 方法专属性  62-63
      2.4.2 标准曲线与定量下限  63
      2.4.3 方法精密度  63-64
      2.4.4 提取回收率  64
  3 磷酸川芎嗪固体分散体缓释片家犬体内血药浓度的测定  64-66
    3.1 服药方案及样品采集  64
    3.2 样品的测定  64-66
  4 数据处理  66-68
    4.1 隔室模型拟合结果  66
    4.2 非隔室模型拟合结果  66-67
    4.3 相对生物利用度  67
    4.4 体内外相关性  67-68
  5 讨论  68-69
  6 小结  69-70
全文结论  70-71
参考文献  71-73
致谢  73-74
发表文章  74

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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