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APIC在大鼠体内两种不同吸收途径及其肠溶固体分散体的研究

作 者: 刘茂昌
导 师: 王凯平
学 校: 华中科技大学
专 业: 药剂学
关键词: 当归多糖铁复合物 人工胃液 人工肠液 药物动力学 原子吸收分光光度法 肠溶性固体分散体 力蜚能
分类号: R965
类 型: 硕士论文
年 份: 2010年
下 载: 27次
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内容摘要


本论文采用药物动力学方法对当归多糖铁复合物(APIC)原料药存在的两种不同吸收途径进行了相关研究,并以此为基础将APIC制成肠溶性固体分散体并对其体内外性能进行考察,最后对同类进口药物力蜚能的胶囊内容颗粒的剂型结构进行研究,以期为APIC肠溶剂型的设计提供理论与实验基础。实验内容主要包括APIC在大鼠体内两种不同吸收途径研究;APIC肠溶性固体分散体研究;力蜚能胶囊内容颗粒的剂型结构研究等三部分内容。第一部分APIC在大鼠体内两种不同吸收途径研究APIC体外性能考察表明其在人工胃液环境中会释放出铁离子,而在蒸馏水和人工肠液环境中没有铁离子溶出,仍以多糖铁分子形式存在,因此选择通过APIC两种不同方式给药来探讨其在大鼠体内以游离铁离子形式吸收和直接以多糖铁复合物分子形式吸收这两种不同吸收途径。分别对正常大鼠进行APIC高、中、低剂量的不加抗坏血酸灌胃给药,加抗坏血酸灌胃给药和十二指肠给药实验,以对应考察APIC不加抗坏血酸灌胃时既有以铁离子形式又有以分子形式吸收,APIC加抗坏血酸灌胃时完全以铁离子形式吸收以及直接十二指肠给药时APIC只以分子形式吸收的药动学过程。以原子吸收分光光度法测定各时间点血清铁浓度,用DAS2.0软件求算药动学参数。结果显示APIC在大鼠体内的药动学过程均符合二室模型,且在本实验所采用剂量范围内AUC随着剂量的增加也相应增大。同等剂量灌胃给药,不加抗坏血酸组AUC比加抗坏血酸组AUC稍大。且证实APIC能以多糖铁复合物分子形式被十二指肠吸收。从而得出,APIC既能以游离铁离子形式又能以多糖铁复合物分子形式被十二指肠吸收。第二部分APIC肠溶性固体分散体研究前期研究表明APIC在体外人工肠液环境下能以多糖铁分子形式存在,且能以多糖铁分子形式被十二指肠吸收发挥补血补铁作用,这种形式的铁吸收可以避免游离铁离子对胃肠道刺激所产生的不良反应。因此本文将APIC制备成肠溶固体分散体,并对其体内外性能和肠溶性制剂中APIC绝大部分以多糖铁分子形式吸收的可行性进行考察。Eudragit L100作为肠溶性载体,以冷冻干燥法制备APIC肠溶固体分散体,采用红外光谱法对APIC固体分散体进行质量评价。考察其在人工胃液及人工肠液中的溶出特性并以力蜚能为参比制剂进行大鼠体内的药动学比较研究。实验结果显示:红外图谱显示APIC肠溶固体分散体与APIC原料药和辅料的简单物理混合物的吸收峰有显著差异,固体分散体中APIC与辅料分子间发生了键合形成了分子间氢键,说明APIC在肠溶辅料中呈高度分散状态。体外溶出实验表明APIC肠溶固体分散体在人工胃液中3h的溶出度仅为27%,在人工肠液中3h内有达94%以上的药物溶出,达到了在胃内缓释缓慢而在吸收部位十二指肠迅速释放的效果。药动实验结果显示APIC肠溶固体分散体与力蜚能给药后大鼠体内血铁浓度均有显著升高,且两种药物在本实验所选剂量范围内AUC都随给药剂量增大而增加。同等剂量固体分散体组AUC比力蜚能组AUC偏小,说明与剂型已经成熟的上市药物力蜚能相比,本实验室制备的肠溶固体分散体还有改良的空间。实验结果同时也证实了APIC肠溶固体分散体能使APIC绝大部分以分子形式在十二指肠被吸收并发挥补血补铁作用,将APIC制成肠溶性固体分散体是可行的。第三部分力蜚能胶囊内容颗粒的剂型结构研究进口制剂力蜚能是一种以多糖铁复合物为主药的肠溶性颗粒补铁剂。它在胃肠道不产生游离铁离子,而是以多糖铁分子形式在十二指肠被吸收。本实验通过对力蜚能胶囊内容颗粒剂型结构进行研究,以期为APIC肠溶剂型的设计提供理论与实验基础。采用体外溶出实验及在不同溶媒下的形态考察等来研究力蜚能颗粒的总体性质。将力蜚能颗粒的棕色外壳和中心白色物质进行分离并分别对其性质进行考察。实验结果表明力蜚能颗粒是一种在胃内缓释,肠内速释的控释剂型。铁含量测定及红外图谱分析结果显示力蜚能颗粒的棕黑色外壳部分为多糖铁复合物。由AFM图谱推测力蜚能黑色外壳是由许多肠溶性圆形小颗粒粘连而成。而力蜚能中心白色物质不含铁,糖含量达79.14%,推测为某种生物多糖与一些辅料的混合物,起到剂型支撑及促进颗粒崩解的作用。因此认为力蜚能胶囊内容颗粒是以某种多糖及辅料的混合物为粒芯,外面包裹有肠溶性多糖铁复合物的补铁新剂型。力蜚能的主药是以葡聚糖和高价铁为原料合成的多糖铁复合物,与APIC具有相似的分子量、分子结构和理化性质,因此同样可以将APIC制成肠溶固体分散体后包裹于辅料粒芯外形成球形颗粒并装囊,从而得到APIC肠溶性药物制剂。

全文目录


摘要  5-8
ABSTRACT  8-12
前言  12-14
第一部分 APIC 在大鼠体内两种不同吸收途径研究  14-26
  1 实验材料  14-15
  2 方法与结果  15-24
  3 讨论与结论  24-26
第二部分 APIC 肠溶固体分散体研究  26-37
  1 实验材料  26
  2 方法与结果  26-35
  3 讨论与结论  35-37
第三部分 力蜚能胶囊内容颗粒的剂型结构研究  37-48
  1 实验材料  37
  2 方法与结果  37-46
  3 讨论与结论  46-48
研究总结  48-50
参考文献  50-54
综述一  54-63
  参考文献  60-63
综述二  63-74
  参考文献  69-74
致谢  74-75
附件 攻读学位期间发表论文目录  75

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