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抗HIV候选药物CMDCK临床前药代动力学研究

作　者: 孔维莉
导　师: 李桦；庄笑梅
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药理学
关键词: CMDCK 临床前药代动力学液相色谱串联质谱种属差异利托那韦
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

3-氰甲基-4-甲基-DCK （简称CMDCK）是军事医学科学院毒物药物研究所研发的一个新型非核苷类逆转录酶抑制剂,其作用机制是抑制HIV-1病毒DNA-DNA双链的形成。CMDCK独特的作用机制及高效低毒的特点使其成为一个抗HIV新药候选物。本研究建立并确证了生物样品中CMDCK的LC-MS/MS定量检测方法,系统研究了CMDCK在实验动物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）性质,主要研究内容包括雌雄大鼠和比格犬单次静注和口服CMDCK的血浆药代动力学和口服生物利用度;大鼠口服CMDCK后的组织分布;大鼠口服CMDCK后原药经尿、粪便和胆汁的排泄;CMDCK与人、犬和大鼠血浆的蛋白结合率; CMDCK在不同种属肝微粒体的代谢稳定性、代谢产物初步筛查和种属差异研究;CYP3A4抑制剂利托那韦对CMDCK药代动力学的影响。大鼠单次口服CMDCK低、中和高剂量(8、24和72 mg·kg^-1)后,血浆浓度在1小时之内达峰(T_max),中高剂量组药-时曲线均呈双峰,高剂量组存在吸收饱和现象;CMDCK的平均消除半衰期(T_1/2)为2.7～3.8小时,口服生物利用度在10.9～21.0%的范围内。雌雄大鼠口服CMDCK的药代动力学存在一定的性别差异,雌性大鼠的血浆浓度和AUC均高于雄性大鼠（p <0.05）,而其它参数没有显著差异,表明药物吸收的性质是导致雌雄差异的主要原因。比格犬单次口服CMDCK低、中和高剂量(4、12和36 mg·kg^-1)后,达峰时间(T_max)在1～2小时,3个剂量组的药-时曲线均呈双峰,化合物的消除行为一致,平均消除半衰期为7～9小时;比格犬的口服生物利用度要低于大鼠,低、中和高剂量组的生物利用度分别为20.3%、7.8%和3.6%,高剂量组出现明显的吸收饱和现象。大鼠单次静注CMDCK(2 mg·kg^-1)后,T_1/2为2.0±1.0 h;比格犬单次静注CMDCK(1mg·kg^-1)后,T_1/2为7.7±1.1 h,化合物在比格犬的消除比大鼠慢。雄性大鼠口服CMDCK(24 mg·kg^-1)后,在血流灌注丰富的组织中快速分布,给药后2小时药物在大多数组织中的分布达到峰值。CMDCK在胃肠道的吸收较慢,胃肠道的分布浓度最高,脂肪和肝其次;CMDCK因高脂溶性在脂性组织中有一定的滞留现象;CMDCK与人、犬和大鼠血浆蛋白的结合率较高,在96.00～99.52%范围内。大鼠口服CMDCK 24 mg·kg^-1后,原药在胆汁、尿和粪便中排泄量很低,胆汁、尿和粪累积排泄率分别为0.0035%、0.0760%和6.51%。给药后168小时原药的尿粪总排泄率为6.59%,表明CMDCK主要以代谢产物的形式排出体外。CMDCK在大鼠、小鼠、比格犬、猴和人肝微粒体中均能较快地代谢转化,各种属肝微粒体的代谢稳定性排序由高至低为:大鼠>小鼠>犬>人>猴。CMDCK的主要代谢途径为氧化反应,主要生成单氧化、双氧化以及氧化再脱氢的产物。人肝微粒体的代谢产物均可在大鼠、比格犬和猴肝微粒体中观察到,但产物的生成量有一定的种属差异。CMDCK口服给药后在动物体内经历显著的肠肝首过代谢,CYP3A4抑制剂利托那韦与CMDCK合用能显著抑制CMDCK的肝肠首过代谢,提高其在大鼠体内的暴露和口服生物利用度,但利托那韦对CMDCK的消除行为无显著影响。本研究为CMDCK的进一步开发提供临床前药代动力学研究资料,并为药物的临床应用提供科学依据。

抗HIV候选药物CMDCK临床前药代动力学研究

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