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液相色谱—串联质谱法研究艾瑞昔布Ⅰ期临床药代动力学

作　者: 黄佳
导　师: 钟大放；陈笑艳
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物分析学
关键词: 液相色谱-串联质谱法艾瑞昔布 I期临床药代动力学
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

Ⅰ期临床药代动力学研究是新药开发中的一个重要环节，建立生物样品中药物及其代谢产物的灵敏和特异的分析方法是进行该项研究的基础。本文应用液相色谱-串联质谱技术（LC-MS-MS）首次建立了同时测定人血清中艾瑞昔布原形（M0）和羟基代谢物（M1）浓度以及测定羧基代谢物（M2）浓度的两种分析方法，并成功应用于艾瑞昔布的Ⅰ期临床药代动力学研究。一、血清中艾瑞昔布（M0）和艾瑞昔布羟基代谢物（M1）的LC／MS／MS分析方法建立了快速、灵敏、专属的LC／MS／MS法，同时测定人血清中艾瑞昔布（M0）和羟基代谢物（M1）的浓度。以艾瑞昔布结构类似物BAP910为内标，血清样品经液-液萃取后，以乙腈-水-甲酸（80：20：1，v／v／v）为流动相，采用Zorbax XDB C₁₈柱进行分离，通过APCI源离子化，以选择反应监测（SRM）方式进行检测。用于定量分析的离子反应分别为m／z 370→236（M0），m／z 386→236（M1）和m／z 374→236（内标BAP910）。艾瑞昔布（M0）和其羟基代谢物（M1）的线性范围均为0.2-400 ng／ml，定量下限均为0.2 ng／ml。每个样品测试时间为3.8 min。样品预处理的回收率大于74.3％，日内、日间精密度（RSD）小于8.2％，准确度（RE）在±7.1％范围内。二、血清中艾瑞昔布羧基代谢物（M2）的LC／MS／MS分析方法建立了快速、灵敏、专属的LC／MS／MS法，测定人血清中艾瑞昔布羧基代谢物（M2）的浓度。以其结构类似物BAP910为内标，血清样品经液-液萃取后，以甲醇-水-甲酸（80：20：1）为流动相，采用Zorbax XDB C₁₈柱进行分离，通过APCI源离子化，以选择反应监测（SRM）方式进行检测。用于定量分析的离子反应分别为m／z 400→236（M2）和m／z 374→236（内标BAP910）。M2的线性范围为2.0-2000 ng／ml，定量下限为2.0 ng／ml。每个样品测试时间为3.7 min。样品预处理的回收率大于49.8％。日内、日间精密度（RSD）小于5.4％，准确度（RE）在±1.9％范围内。三、艾瑞昔布Ⅰ期临床药代动力学研究本文采用上述的LC／MS／MS法，对艾瑞昔布的Ⅰ期临床药代动力学进行了系统的研究。艾瑞昔布单剂量人体药代动力学研究健康受试者分别口服5个剂量的艾瑞昔布后，用LC／MS／MS法测定不同时刻的血药浓度，艾瑞昔布（M0）及羟基代谢物（M1）表现出相似的药动学性质，羧基代谢物（M2）的血清浓度为原形（M0）及羟基代谢物（M1）浓度的8倍以上，各待测物的血清浓度表现出较大的个体差异。使用Topfit非室模形计算药代动力学参数，除400 mg剂量组外，30 mg、60 mg、90 mg和200 mg四个剂量组M0，M1和M2的C_max和AUC均与给药剂量线性相关（M0：r＞0.5251，M1：r＞0.7056，M2：r＞0.7318，P＜0.01）。四个口服剂量的血药浓度数据经Topfit拟合，结果显示艾瑞昔布在人体内的动力学过程均符合二室模型。饮食对艾瑞昔布人体药代动力学的影响对90 mg剂量组空腹和餐后给药获得待测物的药动学参数进行统计检验的结果表明，AUC和C_max具有显著性差异，餐后给药与空腹给药的相应参数相比，原形药物（M0）的AUC和C_max的平均值高83％和120％，羟基代谢物（M1）的AUC和C_max的平均值高47％和67％，羧基代谢物（M2）的AUC和C_max的平均值高60％和90％。但两组T_max和t_1／2并无显著性差异。以上结果表明餐后给药能显著提高艾瑞昔布生物利用度，因此建议餐后给药。艾瑞昔布多剂量人体药代动力学研究12名受试者（男女兼用）多剂量口服艾瑞昔布后，男女受试者血清中M0，M1和M2的药代动力学参数与单剂量相比，均无显著性差异，说明三者均无体内蓄积。但女性受试者多剂量服药后M0，M1和M2的AUC和t_1／2明显高于男性（P＜0.05），该结果说明艾瑞昔布在人体内的动力学过程可能存在一定的性别差异。

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摘要  9-11
ABSTRACT  11-14
第一章前言  14-18
第二章艾瑞昔布及其代谢物的LC/MS/MS分析方法的建立  18-35
  2.1 分析方法的建立  18-23
    2.1.1 仪器  18
    2.1.2 血清样品预处理方法的建立  18-20
    2.1.3 质谱条件的选择和建立  20-23
    2.1.4 色谱条件的选择和建立  23
  2.2 分析方法确证  23-31
    2.2.1 方法的选择性  23-24
    2.2.2 标准曲线与定量下限  24-28
    2.2.3 方法的精密度与准确度  28
    2.2.4 血清样品提取回收率  28-31
    2.2.5 血清样品的稳定性  31
  2.3 未知样品分析  31
  2.4 讨论  31-35
    2.4.1 血清样品预处理  32
    2.4.2 质谱条件的选择  32
    2.4.3 色谱条件的选择  32-33
    2.4.4 内标物的选择  33-35
第三章艾瑞昔布I期临床药代动力学研究  35-49
  3.1 艾瑞昔布单剂量人体药代动力学研究  35-41
  3.2 饮食对艾瑞昔布人体药代动力学的影响  41-43
  3.3 艾瑞昔布多剂量人体药代动力学研究  43-47
  3.4 讨论  47-49
    3.4.1 艾瑞昔布单剂量人体药代动力学研究  47
    3.4.2 饮食对艾瑞昔布人体药动学的影响  47-48
    3.4.3 艾瑞昔布多剂量人体药代动力学研究  48-49
第四章实验部分  49-56
  4.1 药品与试剂  49-50
  4.2 溶液配制  50
  4.3 仪器与设备  50-51
  4.4 I期临床药代动力学实验设计  51-52
    4.4.1 研究对象  51
    4.4.2 试验过程  51
    4.4.3 血液样品采集与处理  51-52
  4.5 血清药物浓度数据  52-56
    4.5.1 单剂量空腹给药血清药物浓度数据  52
    4.5.2 单剂量餐后给药血清药物浓度数据  52
    4.5.3 单剂量或多剂量餐后给药血清药物浓度数据  52-56
第五章结论  56-57
参考文献  57-60
致谢  60-61
个人简历  61

液相色谱—串联质谱法研究艾瑞昔布Ⅰ期临床药代动力学

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