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7-O-没食子酰景天庚酮糖及其类似物的合成研究及免疫活性评价

作　者: 谢予朋
导　师: 赵毅民
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药物化学
关键词: 免疫抑制 7-O-没食子酰景天庚酮糖 2，7-缩水景天庚酮糖内缩酮结构类似物合成
分类号: R284
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

7-O-没食子酰景天庚酮糖（1）是我室采用活性追踪的方法从山茱萸（Cornus officinalis Sieb．et Zucc．）果肉水提物中分离得到的糖苷类化合物。该化合物体外应用能剂量依赖地抑制C57小鼠白发及ConA诱导的脾细胞增殖反应和脾细胞产生IgG的能力，表明其具有明显免疫抑制作用。化合物1在山茱萸中含量很低，为详细观察其药理作用和机理，我们研究了该化合物和其类似物的化学合成方法。糖类是多羟基化合物，合成1需要进行羟基的选择性保护，以便在7-OH定位连接没食子酰基。可得到的景天庚酮糖原料通常为其缩水产物2，7-缩水景天庚酮糖（2），一般是从景天科（Crassulaceae）植物中分离得到。研究中，我们从该科植物垂盆草（Sedum sarmentosum Bunge）和瓦松（Orostachys fimbriatus（Turcz．）Berger）提取总糖，经强酸条件下脱水，得到了2。以2为起始原料，首先保护糖环上自由羟基，再打开其内缩酮键，即可在7-OH上定位酰化。羟基通常通过成酯或缩醛（酮）进行保护，由于产物1为没食子酸酯，原料2含有非常牢固的内缩酮结构，酯或缩醛（酮）保护基很难用于1的合成，因此选择适用的保护基是本研究的难点之一，如何打开2的内缩酮结构是另一个难点。研究中我们尝试了三条合成路线。合成路线一尝试了在HCl、CF₃COOH和H₂SO₄等强酸条件下使2开环并与硫醇反应生成直链的景天庚酮糖硫缩酮，但未得到预期产物。路线二中，首先研究了2的开环反应。将2全乙酰化后，以乙酸酐为溶剂，考察了路易斯酸Me₃SiI、无水ZnCl₂、BF₃·Et₂O，以及HCl、CF₃COOH和阳离子交换树脂Dowex 50-W（H⁺）对开环反应催化作用，发现仅BF₃·Et₂O可以有效地打开2的缩酮结构。随后采用苄氧羰基保护2的自由羟基，以BF₃·Et₂O催化使之开环，得到两个反应产物，经鉴定为1，3，4-三-O-苄氧羰基-2-O-乙酰基-D-景天庚酮糖5，7-碳酸酯（10）和3，4，5-三-O-苄氧羰基-7-O-乙酰基-D-景天庚酮糖1，2-碳酸酯（11）。随后尝试水解10的5，7-碳酸酯键，以便后续的酰化反应，但未获成功。路线三选用苄基为保护基，2全苄基化后，用BF₃·Et₂O催化开环，在控制BF₃·Et₂O用量、反应温度和反应时间的条件下，得到1，3，4，5-四-O-苄基-2，7-二-O-乙酰基-D-景天庚酮糖（15），15经碱催化脱乙酰基得到1，3，4，5-四-O-苄基-D-景天庚酮糖（20）。由于20上的7-OH反应活性远高于2-OH，可以在7-OH上选择性地引入其它官能团，因而20是一个有用的合成中间体，可用于制备景天庚酮糖-7-O-衍生物如常用的生化试剂景天庚酮糖-7-磷酸。20与苄基保护的没食子酸反应，再经催化氢化脱苄基后，得到目标化合物1。1的理化性质和波谱学数据与天然的7-O-没食子酰景天庚酮糖相符。路线三的合成反应简便易行，收率高，总收率在60％以上。免疫活性评价显示，化合物1体外应用对Balb／c小鼠脾细胞自发的以及Con A和LPS诱导的脾细胞增殖反应均有明显的抑制作用；口服给药，对小鼠脾细胞自发增殖有一定的促进作用，但对Con A和LPS诱导的脾细胞增殖反应有明显的抑制作用。与天然的7-O-没食子酰景天庚酮糖的药理学试验结果相符。依照相同的路线，尝试了合成1的阿魏酰、咖啡酰或果糖类似物。得到了化合物1，3，4，5-四-O-苄基-7-O-（4’-O-苄基阿魏酰）-D-景天庚酮糖苷（25）、1，3，4，5-四-O-苄基-7-O-（3’，4’-O-苄基咖啡酰）-D-景天庚酮糖苷（26）、（3’，4’，5’-三-O-苄基没食子酰）-2，3：4，5-二-O-异丙叉基-D-吡喃果糖（36）和1，2：4，5-二-O-异丙叉基-3-O-（3’，4’，5’-三-O-苄基没食子酰）-D-吡喃果糖（37）。上述化合物脱保护后即可进行活性评价。通过以上研究，确定了打开2，7-缩水景天庚酮糖中牢固的内缩酮键的反应条件；得到了一些有用的合成中间体如10、11、20，可用于景天庚酮糖的区域选择性地衍生化；最终建立了简便、高收率的7-O-没食子酰景天庚酮糖的合成路线，为进一步研究该类化合物的药理活性和可能的药物用途奠定了基础。

全文目录

缩略词  6-7
中文摘要  7-9
英文摘要  9-12
前言  12-17
第一章缩水景天庚酮糖的提取  17-21
  1.1 提取分离工艺  17-20
  1.2 小结  20-21
第二章 7-O-没食子酰景天庚酮糖及其类似物的合成  21-50
  2.1 7-O-没食子酰景天庚酮糖的合成  22-45
    2.1.1 7-O-没食子酰景天庚酮糖的合成路线一  22-26
    2.1.2 7-O-没食子酰景天庚酮糖的合成路线二  26-33
      2.1.2.1 打开糖环内醚键试剂的选择  26-29
      2.1.2.2 合成路线的确立  29-33
    2.1.3 7-O-没食子酰景天庚酮糖的合成路线三  33-45
  2.2 7-O-没食子酰景天庚酮糖类似物的合成  45-48
    2.2.1 7-O-阿魏酰景天庚酮糖和7-O-咖啡酰景天庚酮糖的合成  45-46
    2.2.2 酚酸取代果糖中间体的制备  46-48
  2.3 小结  48-50
第三章实验部分  50-70
  3.1 材料与仪器  50-52
  3.2 提取实验部分  52-53
  3.3 合成实验部分  53-65
  3.4 体外抗炎实验  65-66
  3.5 免疫抑制活性实验  66-68
  3.6 小结  68-70
第四章结果与展望  70-72
参考文献  72-83
致谢  83-84
作者简介  84-85
附录  85-159
  1 文献综述:景天庚酮糖研究进展  85-95
  2 化合物图谱  95-140
  3 发表文章  140-159
博士期间发表和将发表的文章  159

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