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蛋白酶体抑制剂对t（8；21）白血病的作用及分子机制实验研究

作　者: 冯婷婷
导　师: 周光飚
学　校: 中国科学技术大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 急性髓细胞白血病 AML1-ETO 凋亡蛋白酶体抑制剂
分类号: R733.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
下　载: 34次
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内容摘要

急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)是一种异质性的恶性血液肿瘤。过去二十年间,人们对于AML在细胞和分子遗传学及信号转导等方面的认识取得了巨大进展。与此同时,对于AML病人的治疗也取得了长足进步。然而,大部分AML病人长期患病生存尚不理想。因此,开发新的药物对于AML病人来说非常重要。我们发现从香茶菜属植物细锥香茶菜中分离得到的二萜类化合物Rabdocoetsin B(Rabd-B)可诱导对人类t(8;21)白血病细胞凋亡并作为潜在的蛋白酶体抑制剂抑制蛋白酶体19S泛素识别亚基S6’(Rpt5)功能,诱导细胞内泛素化积累,为Rabd-B应用于t(8;21)白血病治疗提供实验依据。同时研究显示另一种蛋白酶体抑制剂PS-341对在小鼠t(8;21)白血病模型上有显著疗效。进一步探寻其治疗机制发现t(8;21)白血病中特有的融合蛋白AML1-ETO降解并产生降解片段,这一降解片段对AML1-ETO有显性负效应,从而干扰了其转录调控、增殖抑制及阻断分化能力。此外,AML1-ETO的剪切变体AML1-ETO9a可以单独引发白血病,我们发现PS-341可以靶向降解AE9a,从而达到治疗效果。这些结果说明PS-341具有潜在的治疗急性髓细胞白血病活性。通过对造血系统恶性肿瘤靶向治疗的分子机制研究,为开发更为有效的治疗药物和进一步优化治疗方法建立基础。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-7
第1章绪论  7-28
  1.1 急性髓性白血病的研究及其治疗进展  7-20
    1.1.1 t(8；21)染色体易位和AML M2b 的发生  7-15
    1.1.2 AML1-ETO 的剪切变体AE9a 和AEtr  15-16
    1.1.3 AML M2b 发病机制和靶向治疗  16-20
  1.2 泛素-蛋白酶体及其抑制剂  20-28
    1.2.1 泛素-蛋白酶体系统  20-24
    1.2.2 蛋白酶体抑制剂  24-26
    1.2.3 蛋白酶体抑制剂的抗肿瘤机制  26-28
第2章 Rabd-B 抑制蛋白酶体功能并诱导白血病细胞凋亡  28-38
  2.1 引言  28
  2.2 材料与方法  28-31
  2.3 实验结果  31-35
  2.4 讨论  35-38
第3章 PS-341 靶向治疗t（8；21）白血病的分子机制研究  38-58
  3.1 引言  38-40
  3.2 材料和方法  40-44
  3.3 实验结果  44-56
  3.4 讨论  56-58
第4章结论  58-59
参考文献  59-75
附录  75-80
在读期间发表的学术论文与取得的研究成果  80-81
致谢  81

蛋白酶体抑制剂对t（8；21）白血病的作用及分子机制实验研究

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