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3-取代吲哚-2-酮类化合物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

作　者: 陈重
导　师: 李钦
学　校: 河南大学
专　业: 中药学
关键词: 肿瘤蛋白酪氨酸激酶 3-取代吲哚-2-酮舒尼替尼
分类号: R730.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

肿瘤是严重危害人类健康的恶性疾病,肿瘤患者的5年生存率仍然维持在一个较低的水平。研究表明,细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。抗肿瘤药物的研发趋势开始从传统的细胞毒药物转向针对细胞内异常信号转导的药物。蛋白酪氨酸激酶是细胞信号转导过程中极为重要的物质,与肿瘤的发生和发展密切相关;抑制不正常的蛋白酪氨酸激酶活性可以起到抗肿瘤细胞增殖的作用。美国FDA自2001年至今,已经相继批准了8个小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂用于治疗肿瘤,超过100个的候选药物正处于临床试验阶段。为了寻找高效、低毒的新型3-取代吲哚-2-酮类蛋白酪氨酸激酶抑制剂,在对现有3-取代吲哚-2-酮衍生物构效关系全面分析的基础上,以上市药物舒尼替尼为先导,设计、合成了两大系列共计26个3-取代吲哚-2-酮类新化合物。以舒尼替尼为阳性对照,用四氮唑盐还原法（MTT法）测试这26个目标化合物对高表达血管内皮生长因子受体2的人乳腺上皮细胞（HMEC）株的抑制活性;从中选取活性较好的化合物Ⅰ-09和Ⅰ-11,测试其对胃癌细胞株SGC7901、非小细胞肺癌细胞株A549、白血病细胞株HL-60、乳腺癌细胞株SK-BR-3和直肠癌细胞株HCT116的体外抗增殖活性。结果表明,这26个目标化合物浓度为10μmol/L时,对HMEC均表现出一定的抑制活性;其中化合物Ⅰ-09和Ⅰ-11具有较好的抗肿瘤细胞增殖的活性。化合物Ⅰ-09浓度为10μmol/L时对HMEC的抑制率是69.80%,抗白血病细胞株HL-60增殖的IC₅₀为3.60μmol/L,优于阳性对照舒尼替尼,该化合物正在进行药代动力学评价。

全文目录

摘要  3-4
Abstract  4-6
第一章 3-取代吲哚-2-酮类蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究概况  6-25
  1.1 前言  6-9
  1.2 蛋白酪氨酸激酶的分类与功能  9-10
  1.3 蛋白酪氨酸激酶ATP结合位点  10-12
  1.4 蛋白酪氨酸激酶信号转导途径  12-14
  1.5 构效关系  14-20
  1.6 苹果酸舒尼替尼简介  20-23
  1.7 展望  23-25
第二章 3-取代吲哚-2-酮类化合物的设计  25-29
第三章 3-取代吲哚-2-酮类化合物的合成  29-35
  3.1 系列一化合物(Ⅰ-01-Ⅰ-17)的合成  29-31
  3.2 系列二化合物(Ⅱ-01-Ⅱ-09)的合成  31-33
  3.3 讨论  33-35
第四章 3-取代吲哚-2-酮类化合物的抗肿瘤活性研究  35-38
第五章实验部分  38-66
  5.1 化学实验部分  38-63
  5.2 生物活性测试部分  63-66
结论  66-67
参考文献  67-73
发表的论文  73-74
附录  74-117
致谢  117

3-取代吲哚-2-酮类化合物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

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