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舒尼替尼的合成与工艺优化

作　者: 王维
导　师: 张华
学　校: 黑龙江大学
专　业: 有机化学
关键词: 舒尼替尼合成优化
分类号: TQ463.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

舒尼替尼(Sunitinib)是一种吲哚酮类多靶点抗肿瘤药物,具有广谱的抗肿瘤活性,临床用其L-苹果酸盐。它主要通过抑制多个受体的酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases, RTKs)而发挥作用,如生长因子,血小板衍生生长因子受体α和β,干细胞因子受体,胶质细胞源性神经营养因子等。临床用于治疗无效或不能耐受的恶性胃肠道间质瘤或转移性肾细胞癌。目前,国内外报道的舒尼替尼的合成方法较少,因此本文通过对现有参考文献的反复研究,找到一条合适的工艺路线,以乙酰乙酸叔丁酯为起始原料,通过Knorr吡咯合成法得到3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯(中2),然后在酸性条件下经5位脱叔丁氧羰基得2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(中3),中3再经Vilsmeier甲酰化反应生成5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(中4),中4在碱性条件下水解脱去酯基得到中间体5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(中5),中5与二乙胺基乙二胺缩合成肽反应得到关键中间体5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-乙基氨基乙基)酰胺(中6),最后中6与5-氟-吲哚-2-酮经Knoevenagel缩合生成最终产物Z式的舒尼替尼(S)并且通过正交试验对此路线进行优化,使成本降低,收率提高,污染减小,处理方便,更加适合工业化生产。

全文目录

中文摘要  3-4
Abstract  4-7
第1章绪论  7-14
  1.1 引言  7-8
  1.2 蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展  8-11
    1.2.1 蛋白酪氨酸激酶  8-9
    1.2.2 蛋白酪氨酸激酶抑制剂  9-11
  1.3 酪氨酸蛋白激酶抑制剂舒尼替尼  11-14
第2章实验仪器与合成路线选择  14-24
  2.1 化学试剂、仪器型号及测试方法  14-15
    2.1.1 化学试剂  14-15
    2.1.2 仪器型号  15
  2.2 舒尼替尼合成路线的选择  15-24
    2.2.1 5-氟-吲哚-2-酮的合成路线选择  15-19
    2.2.2 舒尼替尼合成路线的选择  19-24
第3章舒尼替尼及其中间体的合成与表征  24-46
  3.1 实验部分  24-27
    3.1.1 5-氟-吲哚-2-酮的制备  24-25
    3.1.2 舒尼替尼的制备  25-27
  3.2 舒尼替尼及其中间体含量测定与结构表征  27-44
    3.2.1 N-(4-氟苯基)-2-肟基乙酰胺（化1）的含量测定与表征  27-29
    3.2.2 5-氟靛红（化2）的含量测定与表征  29-30
    3.2.3 5-氟-吲哚-2-酮（化3）的含量测定与表征  30-32
    3.2.4 3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯(中2)的含量测定与表征  32-34
    3.2.5 2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(中3)的含量测定与表征  34-35
    3.2.6 5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(中4)的含量测定与表征  35-36
    3.2.7 5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(中5)的含量测定与表征  36-38
    3.2.8 5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-乙基氨基乙基)酰胺(中6)的含量测定与表征  38-41
    3.2.9 舒尼替尼(S)的含量测定与表征  41-44
  3.3 本章小结  44-46
第4章工艺优化与结果讨论  46-57
  4.1 舒尼替尼及部分中间体的优化与正交试验分析  46-56
    4.1.1 2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(中3)的合成的优化与正交试验分析  46-48
    4.1.2 5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(中4)的优化与正交试验分析  48-50
    4.1.3 5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-乙基氨基乙基)酰胺(中6)的优化与正交试验分析  50-52
    4.1.4 舒尼替尼(S)的优化与正交试验分析  52-54
    4.1.5 5-氟-吲哚-2-酮(化3)的优化与正交试验分析  54-56
  4.2 本章小结  56-57
结论  57-58
参考文献  58-66
附录  66-72
致谢  72-73
攻读学位期间发表的论文  73

舒尼替尼的合成与工艺优化

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