学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

帕珠沙星和左氧氟沙星的合成研究

作　者: 段绍亮
导　师: 虞心红
学　校: 华东理工大学
专　业: 制药工程与技术
关键词: 帕珠沙星 微波催化 功能性离子液体 硝基甲烷 合成 左氧氟沙星 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯 中试放大 工艺优化
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
下　载: 107次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载
 

内容摘要


第一部分帕珠沙星的合成研究帕珠沙星属于第四代喹诺酮类抗感染药物,临床上用于治疗多种感染性疾病。我们首次将微波技术和功能性碱性离子液体——氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑([bmIm]OH)应用于帕珠沙星的中间体(S)-10-氰甲基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并嗯嗪-6-羧酸的合成中,收率上由原来的87%提高到92%,反应时间由40h缩短为30min。设计合成了帕珠沙星的新路线,以左旋氧氟沙星中间体左氧氟沙星羧酸乙酯为起始原料,在氢化钠作用下与硝基甲烷发生SNAr反应,然后与1,2-二碘乙烷缩合得环丙基硝基化合物,最后硝基还原、酯基水解得到帕珠沙星,总产率达到68.7%。第二部分左氧氟沙星的中试放大进行左氧氟沙星的中试放大研究。其中关键中间体N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的中试收率达到72.5%。以2,3,4,5-四氟苯甲酰氯和N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯为原料,将三步反应连续进行操作,不仅提高了生产效率,而且在产率上由72.8%提高到80.2%,高产率地得到了关键中间体左氟羧酸乙酯。本路线在生产过程中充分考虑到了溶剂的回收再利用,通过中试放大,我们验证和优化了小试工艺,为工业生产提供了可靠详实的技术资料。

全文目录


摘要  5-6
Abstract  6-11
第一部分 帕珠沙星的合成工艺研究  11-54
  第1章 前言  11-18
    1.1 喹诺酮类抗菌药简介  11-12
    1.2 氟喹诺酮类抗菌药  12
      1.2.1 氟喹诺酮类的作用机制  12
      1.2.2 氟喹诺酮类的不良反应  12
    1.3 帕珠沙星  12-14
      1.3.1 帕珠沙星简介  12-13
      1.3.2 帕珠沙星抗菌作用  13
      1.3.3 帕珠沙星的应用及不良反应  13-14
    1.4 微波技术  14-15
    1.5 绿色化学和离子液体  15-16
    1.6 选题研究意义  16-18
  第2章 文献综述与合成路线设计  18-23
    2.1 文献报道合成路线综述  18-21
      2.1.1 第一类合成路线  18-20
      2.1.2 第二类合成路线  20-21
    2.2 合成路线的选择及设计  21-23
      2.2.1 设计合成路线一  21-22
      2.2.2 设计合成路线二  22-23
  第3章 实验部分  23-32
    3.1 所用仪器与试剂  23
    3.2 (S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯的制备  23-24
    3.3 常规条件下(S)-10-乙氰基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制备  24
    3.4 微波条件下(S)-10-乙氰基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制备  24-25
    3.5 在离子液体中(S)-10-乙氰基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制备  25-26
      3.5.1 功能性碱性离子液体[bmIm]OH的制备  25-26
      3.5.2 在离子液体中((S)-10-乙氰基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制备  26
    3.6 (S)-10-(1-氰基-1-环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制备  26-27
    3.7 (S)-10-(1-氨甲酰基-1-环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制备  27-28
    3.8 帕珠沙星的制备  28
    3.9 (S)-10-硝基甲基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯的制备  28-29
    3.10 (S)-10-(1-硝基-1-环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制备  29-30
    3.11 (S)-10-(1-氨基-1-环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制备  30
    3.12 帕珠沙星的制备  30-32
  第4章 结果与讨论  32-47
    4.1 (S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯的制备  32-33
    4.2 常规条件下(S)-10-乙氰基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡[1.2.3-de][1,4] 苯并嚷嗦-6-梭酸的制备  33-37
      4.2.1 (S)-10-(氰基乙氧羰基甲基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯的合成机理  33-36
      4.2.2 (S)-10-乙氰基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成机理  36-37
    4.3 微波条件下(S)-10-乙氰基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制备  37-38
    4.4 在离子液体中(S)-10-乙氰基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制备  38-39
      4.4.1 功能性碱性离子液体[bmIm]OH的制备  39
    4.5 (S)-10-(1-氰基-1-环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的制备  39-42
      4.5.1 相转移催化剂  39-41
      4.5.2 TEBAB的制备  41
      4.5.3 环丙基化反应机理  41-42
    4.6 氰基水解  42-43
    4.7 Hoffman重排反应  43
    4.8 (S)-10-硝基甲基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯的制备  43-44
    4.9 (S)-10-(1-硝基-1-环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1.2.3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯的制备  44-46
    4.10 帕珠沙星的制备  46-47
  第5章 结论  47-48
  参考文献  48-54
第二部分 左氧氟沙星的中试放大  54-80
  第1章 前言  54-60
    1.1 左氧氟沙星简介  54
    1.2 左氧氟沙星的作用机理以及药代动力学  54-55
    1.3 左氟沙星的应用  55
    1.4 左氟沙星的不良反应及注意事项  55
      1.4.1 左氟沙星的不良反应  55
      1.4.2 注意事项  55
    1.5 左氟沙星的应用前景  55-56
    1.6 左氧氟沙星的中试放大及研究意义  56-60
      1.6.1 化学制药工艺的放大  57
      1.6.2 放大实验的基本方法  57-58
      1.6.3 左氧氟沙星的中试放大及研究意义  58-60
  第2章 文献综述  60-68
    2.1 左氧氟沙星合成路线综述  60-64
      2.1.1 以氧氟沙星或其前体进行拆分  60
      2.1.2 以9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲氧基-7-氧代-7氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯为原料  60-61
      2.1.3 以中间体(S)-7,8-二氟-3-甲基-3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪为原料  61-62
      2.1.4 以3,4-二氟-2-羟基-硝基苯为原料  62
      2.1.5 以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料  62-64
    2.2 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的路线综述  64-66
      2.2.1 以二甲氨基甲酰胺(DMF)与乙氧基乙炔基为原料  64
      2.2.2 以硫酸二甲酯与N,N-二甲基甲酰胺为原料  64-65
      2.2.3 以正丁氧基二(二甲氨基)甲烷与乙酸乙酯为原料  65
      2.2.4 以甲酸乙酯和乙酸乙酯为原料  65
      2.2.5 以三氟乙酰乙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇为原料  65
      2.2.6 以一氧化碳和乙酸乙酯为原料  65
      2.2.7 以Gold试剂与乙酸乙酯为原料  65-66
      2.2.8 以丙二酸二乙酯为原料  66
    2.3 路线的选择  66-68
  第3章 实验部分  68-72
    3.1 所用仪器与溶剂  68
    3.2 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备  68-69
      3.2.1 丙二酸单乙酯钾盐制备  68
      3.2.2 N,N-二甲基甲酰胺-硫酸二甲酯亚胺络合物的制备  68-69
      3.2.3 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备  69
    3.3 左氧氟羧酸乙酯的制备  69-70
    3.4 左氧氟羧酸的制备  70-71
    3.5 左氧氟沙星的制备  71-72
  第4章 结果与讨论  72-77
    4.1 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备  72-73
      4.1.1 丙二酸单乙酯钾盐制备  72
      4.1.2 N,N-二甲基甲酰胺-硫酸二甲酯亚胺络合物的制备  72-73
      4.1.3 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制备  73
    4.2 左氧氟羧酸乙酯的制备  73-77
      4.2.1 2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的制备  75
      4.2.2 2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-3-(正丙醇-2-氨基)-丙烯酸乙酯的制备  75
      4.2.3 左氧氟羧酸乙酯的制备  75-77
  第5章 结论  77-78
  参考文献  78-80
致谢  80-81
附录  81-92

相似论文

  1. 双季戊四醇及其衍生物的合成与工艺研究,TQ223.164
  2. 含苯并噁唑新型半芳香聚酰胺的合成与表征,O633.5
  3. 曲拉精制干酪素褐变因素及工艺优化研究,TS252.5
  4. LXI任意波形发生器研制,TM935
  5. IGCC系统高温合成气中碱金属凝结特性的试验研究,TM611.3
  6. 极化SAR图像超分辨算法的研究,TN957.52
  7. 海杂波背景下的舰船目标雷达成像算法研究,TN958
  8. 海杂波建模及其对ISAR成像的影响,TN957.54
  9. 空间目标ISAR成像仿真及基于ISAR像的目标识别,TN957.52
  10. 空中目标与背景的红外图像仿真技术研究,TP391.41
  11. 基于纹理特征的视频编码技术研究,TP391.41
  12. 二甲醚羰基化制醋酸乙烯中间体二醋酸亚乙酯研究,TQ225.12
  13. 拟南芥胱硫醚-γ-合成酶（D-AtCGS）基因在大肠杆菌中的表达及抗血清制备,Q943.2
  14. 红肉脐橙和‘国庆四号’温州蜜柑中CHS和CHI基因的克隆与表达及其对类黄酮积累的调控机制,S666.4
  15. 在大肠杆菌内引入MVA途径高效合成抗疟药青蒿素前体—紫穗槐-4，11-二烯,TQ463
  16. 天然黄酮苷灯盏花甲素的合成研究,R284.1
  17. 天然冰片、合成冰片及薄荷脑对P-糖蛋白的影响及其机制研究,R285
  18. 沙利度胺衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究,R965
  19. 阿托伐醌类似物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究,R914
  20. 山野菜石参营养成分与品质分析,S647
  21. 联萘酚的合成与拆分,O625.3

中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
© 2012 www.xueweilunwen.com