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1-脱氧野尻霉素合成路线设计及工艺优化研究

作　者: 徐伟
导　师: 陈双林
学　校: 南京师范大学
专　业: 微生物与生化药学
关键词: 1-脱氧野尻霉素工艺优化中试放大
分类号: TQ463.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

本研究以甲基-α-D-吡喃葡糖苷(methyl a-D-glucopyranoside)为起始反应原料,设计了一条合成1-脱氧野尻霉素(1-deoxynoj irimycin, DNJ)的工艺路线,然后根据这条工艺路线,以适应工业化大生产为标准,对其进行了优化,并在实验室条件下进行小试实验对优化工艺的可行性进行验证。而后,在实验室小试实验取得成功的基础上,对该优化工艺进行了中试放大试验,探索其工业化生产的可行性,结果如下：1、通过调研文献,研究反应,设计了一条合成1-脱氧野尻霉素的工艺路线。这条工艺路线以甲基-α-D-吡喃葡糖苷为起始反应原料,经过苄基保护,脱甲基反应,开环形成双醇,通过Pfitzner-Moffatt氧化反应形成双羰基后再进行醛酮还原胺化反应关环,脱苄基保护等五步反应最后制得目标产物。然后通过实验室小试来对该设计路线的可行性进行实验验证,并取得了成功。小试投料77.6g,经过五步反应,最后得到6.79g目标产物DNJ,总收率为29.4%,各步收率分别为75%,65%,98.5%,72%和85%。2、通过实验室小试实验,验证了该反应路线的可行性之后,本研究以能够进行工业化生产为标准对该条路线进行了工艺优化。优化内容有：验证了工艺中第一步反应生成的苄基醚副产对于第二步的反应没有影响,因而可以简化反应的后处理步骤；优化了原工艺中第二,四,五步反应的溶剂体系；将原工艺里的催化剂LiAlH4改变为NaBH4；将原工艺里第五步反应在工业化生产中操作比较困难的使用液氨和金属锂的反应条件,改变为使用Pd(OH)2和H2进行脱苄基保护。然后对优化后的工艺路线可行性进行了实验室小试验证,并取得了成功。小试投料195g,经过五步反应,最后得到7.4g目标产物DNJ,总收率为7.98%,各步收率分别为65%,52%,90.2%,35%和74.8%。3、根据优化后的工艺路线进行了两批中试放大试验,进一步验证该优化路线的工业化生产可行性。两批中试试验均投料20kg,经过反应,分别得到目标产物0.67kg和1.63kg,总收率分别为8.03%和7.95%,平均收率为7.99%,与实验室小试收率相似。同时,两批中试试验所得到的产品能够达到100%的纯度,验证了优化工艺的可行性与稳定性。通过两批中试放大试验的结果可以看出,这条优化后的工艺,实验设计合理,反应条件适合,具备工业化生产的条件。

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摘要 6-7Abstract 7-9第一章绪论 9-26 1.1 研究背景 9-23 1.1.1 治疗糖尿病的药物 9-11 1.1.1.1 治疗糖尿病的西药 10-11 1.1.1.2 治疗糖尿病的中药 11 1.1.2 多羟基生物碱 11-15 1.1.2.1 多羟基生物碱分类 12-14 1.1.2.2 多羟基生物碱的药用价值研究 14-15 1.1.3 1-脱氧野尻霉素概述 15-23 1.1.3.1 1-脱氧野尻霉素的物质特性 15-16 1.1.3.2 1-脱氧野尻霉素的来源 16-17 1.1.3.3 1-脱氧野尻霉素的生物学性质 17-18 1.1.3.4 1-脱氧野尻霉素的合成路线研究 18-23 1.2 研究内容 23 1.3 研究目的及意义 23-26第二章 1-脱氧野尻霉素实验室合成工艺路线的研究 26-33 2.1 路线设计 26-27 2.2 结果与分析 27-28 2.3 讨论 28-29 2.4 实验部分 29-33 2.4.1 实验材料 29-30 2.4.1.1 试剂 29 2.4.1.2 仪器 29-30 2.4.2 实验操作 30-33 2.4.2.1 化合物A的制备 30 2.4.2.2 化合物B的制备 30 2.4.2.3 化合物C的制备 30-31 2.4.2.4 化合物D的制备 31 2.4.2.5 化合物E的制备 31-33第三章 1-脱氧野尻霉素合成路线的工艺优化 33-47 3.1 工艺优化设计 33-34 3.2 结果与分析 34-44 3.2.1 化合物A的制备 34-36 3.2.2 化合物B的制备 36-38 3.2.3 化合物C的制备 38-39 3.2.4 化合物D的制备 39-41 3.2.5 化合物E的制备 41-42 3.2.6 液相分析 42-44 3.3 讨论 44 3.4 实验部分 44-47 3.4.0 试剂 44 3.4.1 仪器 44-45 3.4.2 实验操作 45-47 3.4.2.1 化合物A的制备 45 3.4.2.2 化合物B的制备 45 3.4.2.3 化合物C的制备 45-46 3.4.2.4 化合物D的制备 46 3.4.2.5 化合物E的制备 46-47第四章 1-脱氧野尻霉素合成优化工艺的中试放大 47-55 4.1 结果与分析 47-48 4.2 讨论 48-49 4.3 实验部分 49-55 4.3.1 化合物A的制备中试试验 49 4.3.1.1 材料 49 4.3.1.2 设备 49 4.3.1.3 中试操作 49 4.3.2 化合物B的制备中试试验 49-50 4.3.2.1 材料 49-50 4.3.2.2 设备 50 4.3.2.3 中试操作 50 4.3.3 化合物C的制备中试试验 50-51 4.3.3.1 材料 50 4.3.3.2 设备 50-51 4.3.3.3 中试操作 51 4.3.4 化合物D的制备中试试验 51-53 4.3.4.1 材料 51-52 4.3.4.2 设备 52 4.3.4.3 中试操作 52-53 4.3.5 化合物E的制备中试试验 53-55 4.3.5.1 材料 53 4.3.5.2 设备 53-54 4.3.5.3 中试操作 54-55参考文献 55-60在读期间发表的学术论文及研究成果 60-61致谢 61-62附图 62-67

1-脱氧野尻霉素合成路线设计及工艺优化研究

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