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选择性雌激素受体调节剂的分子对接和定量构效关系研究

作　者: 李建
导　师: 梅虎
学　校: 重庆大学
专　业: 药学
关键词: 选择性雌激素受体调节剂 雌激素 定量构效关系 分子对接 活性 选择特异性
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


雌激素受体(estrogen receptor, ER)是雌激素信号通路中的一个关键蛋白,具有ERα和ERβ两种亚型,在人体生长和组织代谢平衡中发挥关键作用。选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs)是一类特殊的化合物,其作用于不同ER亚型,具激动剂和拮抗剂两种截然不同的效应,同时该效应还具组织特异性。因此,探索SERMs与ER的分子作用机理以及定量结构-活性关系(Quantitative structure-activity relationship, QSAR)对于高选择特异性SERMs药物研发具有重要的理论意义。本文采用分子对接研究方法对喹啉类衍生物、苯并氧杂类衍生物、水杨酸醛肟类衍生物、间二氮苯和异烟酰胺类衍生物、吲唑类衍生物5个SERMs体系进行了分子对接研究,比较分析了上述5种类型的SERMs与ER的分子相互作用机理。在此基础上,利用比较分子场分析方法(Comparative molecular field analysis, CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(Comparative molecular similarity indices analysis, CoMSIA)对上述体系进行了定量构效关系研究,得到以下研究结果:①喹啉类衍生物:分子对接结果表明,配体与ERα相互作用以氢键和疏水作用为主。配体与ERβ相互作用以氢键、疏水和静电为主。其中,静电场在ERβ模型中比在ERα模型中起着更为重要的作用,R4位具负电性取代基团对ERβ选择性有利。基于对接后构象,建立CoMFA和CoMSIA模型。对于ERα最优模型是由静电场(38.7%)、疏水场(48.9%)与氢键供体场(12.4%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.968, 0.763和0.566.对于ERβ最优模型是由立体场(12.0%)、静电场(41.6%)、疏水场(25.5%)与氢键供体场(20.9%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.958, 0.669和0.741.②苯并氧杂类衍生物:配体与ERα相互作用以氢键和疏水作用为主,同时样本R1取代基与受体His425存在一定的立体位阻效应。配体与ERβ以氢键、疏水和静电相互作用为主,同时样本B环上的F取代与Glu305之间也存在立体位阻效应。研究发现:配体的D、E环靠近疏水性残基Ile373、Phe377和Gly472,有利于ERβ亲合作用。基于对接后构象,建立CoMFA和CoMSIA模型。对于ERα最优模型是采用疏水场建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.977, 0.583和0.508.对于ERβ最优模型是由静电场(31.3%)与氢键供体场(68.7%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.778, 0.508和0.593.③水杨酸醛肟类衍生物:配体与ERα和ERβ的相互作用均以氢键和疏水作用为主。配体ERα亲合力的急剧降低与亲水性残基Glu353和Arg394密切相关。样本R4位的取代基可能与附近的疏水性残基Ile376, Gly472, Leu476和Leu477发生立体位阻作用导致其ERβ亲合力减小。静电场在ERβ模型中比在ERα模型中起到更重要的作用。基于对接后构象,建立CoMFA和CoMSIA模型。对于ERα最优模型是由静电场(39%)和氢键供体场(61%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.932, 0.666和0.589.对于ERβ最优模型是由立体场(29.5%)和静电场(70.5%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.904, 0.503和0.944.④间二氮苯和异烟酰胺衍生物:配体与ERα和ERβ的相互作用均以氢键和疏水作用为主。配体6位的取代基与ERα活性口袋残基间的范德华相互作用,与ERα亲合活性密切相关。基于对接后构象,建立CoMFA和CoMSIA模型。基于对接后构象,建立CoMFA和CoMSIA模型。对于ERα最优模型是由立体场(47.6%)和静电场(52.4%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.624, 0.949和0.410.对于ERβ最优模型是由由静电场(37.8%)和氢键供体场(62.2%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.611, 0.948和0.644.⑤吲唑类衍生物:配体与ERα和ERβ的相互作用均以氢键和疏水作用为主。其中R4位基团的疏水性与ERα亲和活性密切相关;而其立体位阻效应可能影响ERβ的选择特异性。基于对接后构象,建立CoMFA和CoMSIA模型。对于ERα最优模型是由立体场(9.1%)、静电场(52.1%)和氢键供体场(38.7%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.963, 0.834和0.365.对于ERβ最优模型是由立体场(8.2%)、疏水场(34.4%)与氢键供体场(57.4%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.984, 0.9723和0.543. ERβ选择性主要依赖于配体取代基的电性,疏水性质。

全文目录


中文摘要  3-5
英文摘要  5-10
1 绪论  10-16
  1.1 雌激素与雌激素受体  10-12
    1.1.1 雌激素  10
    1.1.2 雌激素受体  10-12
  1.2 雌激素信号转导  12
    1.2.1 基因组途径  12
    1.2.2 非基因途径  12
  1.3 SERMs 及其作用机制  12-13
  1.4 SERMs 构效关系及分子设计研究现状  13-14
  1.5 研究内容及意义  14-16
2 原理和方法  16-24
  2.1 2-D 定量构效关系  16-18
    2.1.1 偏最小二乘法  16
    2.1.2 模型的评价  16-18
  2.2 3D-定量构效关系  18-20
    2.2.1 比较分子场分析方法  18-19
    2.2.2 比较分子相似性指数分析法  19-20
  2.3 分子对接  20-24
    2.3.1 分子对接的理论基础  21
    2.3.2 分子对接方法的分类  21
    2.3.3 分子对接方法—Surflex  21-24
3 喹啉类选择性雌激素受体调节剂的分子对接及定量构效关系研究  24-34
  3.1 数据来源  24-26
  3.2 结果分析  26-33
    3.2.1 分子对接  26-28
    3.2.2 CoMFA 与CoMSIA  28-33
  3.3 小结  33-34
4 苯并氧杂类选择性雌激素受体调节剂的分子对接及定量构效关系研究  34-42
  4.1 数据来源  34-35
  4.2 结果分析  35-41
    4.2.1 分子对接  35-37
    4.2.2 CoMFA 和CoMSIA  37-41
  4.3 小结  41-42
5 水杨酸醛肟类选择性雌激素受体调节剂的分子对接及定量构效关系研究  42-50
  5.1 数据来源  42-43
  5.2 结果分析  43-49
    5.2.1 分子对接  43-45
    5.2.2 CoMFA 和CoMSIA  45-49
  5.3 小结  49-50
6 间二氮苯和异烟酰胺类选择性雌激素受体调节剂的分子对接及定量构效关系研究  50-58
  6.1 数据来源  50-52
  6.2 结果分析  52-57
    6.2.1 分子对接  52-53
    6.2.2 CoMFA 和CoMSIA  53-57
  6.3 小结  57-58
7 吲唑类选择性雌激素受体调节剂的分子对接及定量构效关系研究  58-66
  7.1 数据来源  58-59
  7.2 结果分析  59-64
    7.2.1 分子对接  59-60
    7.2.2 CoMFA 和CoMSIA  60-64
  7.3 小结  64-66
8 结论与展望  66-69
  8.1 结论  66-67
  8.2 展望  67-69
致谢  69-71
参考文献  71-77
附录 作者在攻读学位期间发表的论文目录  77

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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