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右旋雷贝拉唑钠的合成研究

作　者: 刘磊
导　师: 李荣东
学　校: 湖南中医药大学
专　业: 药物化学
关键词: 质子泵抑制剂右旋雷贝拉唑钠不对称氧化合成异构体
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

右旋雷贝拉唑钠化学名为：R-(+)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐,是雷贝拉唑的单-异构体,与外消旋体及左旋雷贝拉唑钠盐相比较,具有更好的受体选择性和生物利用度、更强的作用效果、更高的血浆蛋白结合率及毒副作用低等特点。本研究以2,3-二甲基吡啶为起始原料,经过氧化、硝化、氯化、重排、水解、取代等反应合成得到2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶盐酸盐；又与巯基苯并咪唑经过缩合反应得到合成雷贝拉唑的重要中间体2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基硫]-1H苯并咪唑；以四异丙醇钛为配体中心,L-(+)-酒石酸二乙酯为手性试剂,过氧化氢异丙苯为氧化剂,不对称氧化制得R-(+)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑；然后与氢氧化钠成盐制得右旋雷贝拉唑钠。并对合成工艺中的双氧水氧化、重排水解、缩合反应、特别是对工艺的关键步骤2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基硫]-1H-苯并咪唑的不对称氧化进行了详细的研究,获得了优化的工艺。产品经HPLC检测纯度99.8%以上,异构体含量0.1%以下；结构经过HPLC图谱、液-质、H1-核磁共振确证。与相关文献比较,该工艺原材料价格低廉、适合工业化大生产的要求。

全文目录

中文摘要  5-6
ABSTRACT  6-8
引言  8-13
1 右旋雷贝拉唑钠的合成路线设计  13-19
  1.1 雷贝拉唑的合成路线设计  13-14
  1.2 右旋雷贝拉唑的制备方法  14-16
  1.3 右旋雷贝拉唑合成路线  16-18
  1.4 右旋雷贝拉唑钠的合成  18-19
2 实验部分  19-24
  2.1 仪器与设备  19
  2.2 试剂与药品  19-20
  2.3 实验操作  20-24
    2.3.1 2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶盐酸盐的合成  20-22
    2.3.2 2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基硫]-1H-苯并咪唑的合成  22-23
    2.3.3 右旋雷贝拉唑的合成  23-24
    2.3.4 右旋雷贝拉唑钠的合成  24
3 讨论  24-35
  3.1 2-氯曱基-3-曱基-4-[ (3-曱氧基）两氧基]-比交盐酸盐的相关合成讨论  24-29
    3.1.1 2,3-二甲基吡啶-N-氧化物合成的探讨  24-26
    3.1.2 2,3-二甲基-4-硝基-吡啶-N-氧化物合成的探讨  26-28
    3.1.3 4-氯代-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物合成的探讨  28
    3.1.4 2,3-二甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶-N-氧化物的合成探讨  28-29
    3.1.5 2-羟甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶盐酸盐合成的探讨  29
  3.2 2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基硫]-1H-苯并咪唑合成探讨  29-30
  3.3 右旋雷贝拉唑钠的合成讨论  30-35
    3.3.1 溶剂的选择探讨  30-31
    3.3.2 氧化剂的选择探讨  31
    3.3.3 反应机理的探讨  31-32
    3.3.4 反应条件的选择探讨  32-35
结论  35-36
致谢  36-37
参考文献  37-39
附录  39-56
  附录一右旋雷贝拉唑的相关图谱  39-41
  附录二综述  41-56
    参考文献  53-56
  附录三发表论文  56

右旋雷贝拉唑钠的合成研究

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