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SQLE在肝癌中的差异表达及对预后影响的研究

作　者: 张栋
导　师: 沈锋
学　校: 第二军医大学
专　业: 外科学
关键词: 肝癌 SQLE BCLC分期 复发 生存
分类号: R735.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


研究背景和目的：肝细胞癌（HCC）是人类最具致命性及威胁力的消化系统常见恶性肿瘤之一，根据最新的研究报告显示，在欧美等发达国家中的肿瘤死亡原因中，肝细胞癌排名第八位，并且全球排名第五。全世界共约55%的肝癌病例来自中国，因此针对肝癌的研究及治疗对于增进中国人民的健康水平，乃至改善全世界人民的生活质量具有着极为重要的临床和现实意义。手术完整切除是HCC的首选治疗方式，但是过高的术后复发率和死亡率一直困扰着临床大夫，也影响了患者的生存质量。这一世界性的难题的最主要的原因是HCC的肝内复发，5年累积复发率高达75%以上，但是临床对于精准预测哪类人群更易复发目前尚不能做到。因此寻找全新的理想的肝癌术后生存期预测指标及分子治疗靶标，进而据此进行合理的个体化综合治疗对于降低HCC术后复发率及延长患者生存期具有着重要而深远的意义。传统的肝癌预后判断多依靠临床病理学数据，如TNM、BCLC分期等，但其分期指标较为宽泛，虽对中晚期肝癌预后具有一定的判别意义，但对于病理特征更为相似的早期肝癌的预后判断上则不具备明显优势，预测的准确性较为欠缺。据相关学者前期研究显示，即便早期肝癌虽然传统病理指标相似，患者术后的复发和生存情况却也会存在较大差异，具有相当大比例的患者也会出现早期复发。1960～1998年间，第二军医大学东方肝胆外科医院共5524例肝癌肝切除术后的5年生存率仅为38.1%，其中即便是3公分以下的小肝癌，5年生存率可达到83.3%，但5年复发率累计仍超过50%。随着近些年公众健康体检意识提高以及肝癌治疗理念（如Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC分期）的广泛接受，越来越多的患者在肝癌早期即可接受临床根治性切除手术，因此寻找可以对早期肝癌预后进行判别的全新分子标志物就显得更加重要。目前相关研究已有较多报道，但依然缺乏真正有临床实际应用价值的肝癌术后分子标志物，特别是对早期肝癌的预后判别的分子指标依然较少。2008靶向药物索拉菲尼正式写入美国NCCN指南，成为晚期肝癌治疗的一线方案。但索拉非尼价格昂贵，且在早期肝癌中治疗意义较小，且并非所有患者均能获得满意疗效，因此，探索全新的肝癌复发、转移相关分子标志物，阐明其对肝癌侵袭、转移能力的调控机制，据此区分患者的预后，并依据该分子位点的特性进行靶向治疗具有重要的临床意义。本课题我们依据既往基因芯片筛选出的肝癌及癌旁组织中差异表达的分子标志物数据库的基础上，挑选出肝癌组织中特异性表达较高的全新分子SQLE（squalene epoxidase），以肝癌患者术后复发及生存期作为判别点研究其对肝癌的预后的潜在意义，进而揭示其对肝癌细胞增殖、侵袭的调控机制及其相关抑制药物的治疗作用，为使其成为肝癌治疗靶点提供理论和临床依据。SQLE（角鲨烯环氧酶）是我们基于前期cDNA芯片表达谱结果，筛选的肝癌高表达分子。其分子大小为57kDa，正常功能在脂类代谢中。目前对该分子的研究多集中在植物以及真菌中，植物中其特异性高表达可以影响植物的生长及某些药用价值的植物分子的合成；SQLE在真菌中的作用相似，亦为脂类代谢的关键酶，但是针对其生物活性的药物特比萘芬的出现，使得抗真菌治疗成为可能。因此研究SQLE在肝癌中的生物学性状并最终改造特比萘芬类药物，使得其在肝癌中的特异性治疗成为可能，具有非常重要的临床意义及广泛的生物学前景。本课题旨在基于前期研究肝癌组织基因芯片中特异性高表达的分子标志物数据库基础上，筛选出SQLE并研究其表达水平对肝癌术后预后的影响，尤其是对早期肝癌预后的预测，探讨其作为治疗靶点的可能并为后续转化医学研究奠定基础。研究方法：1.制备肝癌组织和癌旁组织cDNA芯片，配对研究其中基因表达差异情况2.另取肝癌组织和癌旁组织样本行RT-PCR和免疫组织化学二次验证cDNA芯片的结果3.制作肝癌及癌旁组织芯片分析2007.1-2008.6间连续入组的216例接受根治性肝切除的患者肝癌组织中SQLE的表达水平和预后的关系，重点分BCLC早期(0/A)患者中SQLE表达情况与预后的关系。研究结果肝癌组织和癌旁组织cDNA芯片基因表达谱显示SQLE在肝癌组织中的表达超出癌旁组织高6.2倍，进一步分别以RT-PCR和免疫组织化学从mRNA和蛋白质表达水平证实SQLE在肝癌组织中呈高表达。组织芯片分析发现SQLE的表达水平与肿瘤数目（P=0.010）、包膜突破（P=0.021）、MVI（P＜0.001）相关；SQLE高表达的肝癌患者术后复发率显著高于低表达的患者，而SQLE高表达的肝癌患者术后生存率则显著低于低表达的患者；多因素分析显示SQLE是影响肝癌患者患者术后复发和生存的独立危险因素(hazard ratio HR,95%)。

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤 > 肝肿瘤
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