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多胺脒类药物小分子与DNA相互作用的理论研究

作　者: 贺娟
导　师: 石秋芝；唐明生；朱艳艳
学　校: 郑州大学
专　业: 物理化学
关键词: 基因药物 分子对接 可逆脒 结合性质 抗癌药物 DNA 分子动力学模拟 MM_PBSA
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


基因药物的出现可以使人们征服一切疾病,因此,基因药物一直是科研工作者研究的热点领域。多胺类药物小分子良好的生物活性使其成为基因药物领域研究的热点之一。本论文主要是研究多胺脒类药物小分子与DNA的相互作用。主要由两部分组成：第一部分是多胺脒类药物小分子与DNA结合模式的探索；第二部分是对称性可逆脒与DNA的结合模式和构像动力学的理论研究。第一部分内容是探索多胺类药物小分子与DNA最佳结合模式的分子对接研究。本论文选取有代表性的多胺类小分子DB75和DB293,对这两个分子的不同部位进行修饰,共得到42个多胺类小分子,采用分子对接的方法研究这些药物小分子与DNA最佳结合模式。首先,运用密度泛函方法在B3LYP/6-31G(d,p)水平上对多胺类小分子进行了全参数优化,继而计算其RESP电荷,最后采用分子对接程序Autodock将小分子与DNA进行对接。对接结果表明,多胺类小分子主要结合在双链DNA的小沟内,最佳结合位点在AT富集区。进一步数据分析发现,影响多胺小分子结合能力的因素主要有四个：分子弯曲弧度、所带电荷、中心杂环和分子长度。多胺分子的弯曲程度越接近于DNA曲率,其结合能力越强；分子所带电荷越多越有利于增强其与DNA的静电作用力；分子中心杂环的类型决定了其与DNA碱基间形成的关键氢键能否存在；分子的长度对其与DNA的范德华吸引作用力的提升是明显的。第二部分内容是三个可逆脒-DNA加合物的结合模式和构象动力学的分子动力学模拟。模拟结果表明DNA与可逆脒小分子的结合会产生一个又窄又深的小沟。可逆脒的N-H和C-H基团可以作为氢键的供体与DNA小沟底端碱基的N或者O原子形成氢键。DNA构象动力学展示了在微观时间尺度上受到可逆脒影响的结合区域附近DNA细微的构象的变化。结合自由能的计算是使用MM_PBSA的方法,结果表明可逆脒与DNA的相互作用受到焓的驱使,以及在相互作用过程中的熵惩罚作用。对于可逆脒与DNA相互作用的体系,中心杂环的影响比末端的影响大。所有这些研究结果不仅提供有用的信息,以便更好地了解可逆脒分子与DNA结合特性,而且也为新型高反应活性和特异性的药物候选分子的设计提供很多可参考的数据。

全文目录


摘要  4-6
Abstract  6-8
目录  8-10
第一章 前言  10-18
  1.1 多胺类化合物简述  10-16
    1.1.1 多胺类分子的分类  10-13
    1.1.2 多胺类小分子与DNA的作用方式  13-14
    1.1.3 多胺类小分子对DNA序列的选择性  14-16
  1.2 课题的研究意义  16-18
第二章 计算方法与原理  18-22
  2.1 量子化学计算方法  18-19
  2.2 分子对接方法  19-20
    2.2.1 分子对接的一般原理  19-20
    2.2.2 分子对接的互补性  20
    2.2.3 分子对接方法分类  20
  2.3 分子动力学模拟方法  20-22
    2.3.1 分子动力学发展的历程  20-21
    2.3.2 分子动力学模拟的基本原理  21
    2.3.3 分子动力学模拟的过程  21-22
第三章 多胺类小分子与DNA最佳结合模式的分子对接  22-43
  3.1 引言  22
  3.2 研究对象  22
  3.3 计算细节  22-26
    3.3.1 小分子结构的优化  22-23
    3.3.2 AutoDock分子对接  23-26
  3.4 结果与讨论  26-42
    3.4.1 以DB75为母体修饰结构的一系列分子  26-28
    3.4.2 以DB293为母体修饰结构的一系列分子  28-38
    3.4.3 配体分子的长度对结合作用的影响  38-40
    3.4.4 配体分子的曲率对结合作用的影响  40-42
  3.5 小结  42-43
第四章 对称性可逆脒与DNA相互作用的分子动力学模拟  43-60
  4.1 研究背景  43-44
  4.2 研究模型和计算细节  44-49
    4.2.1 初始构型  44-47
    4.2.2 力场参数的准备  47-48
    4.2.3 分子动力学模拟  48
    4.2.4 轨迹分析  48
    4.2.5 结合自由能的计算  48-49
  4.3 结果与讨论  49-58
    4.3.1 分子动力学模拟的一般特征  49-50
    4.3.2 氢键分析  50-52
    4.3.3 DNA构象动力学  52-58
  4.4 结论  58-60
参考文献  60-68
个人简历  68-69
致谢  69

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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