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新型邻菲罗啉并咪唑衍生物的设计合成及生物活性研究

作　者: 王俊虹
导　师: 魏春英
学　校: 山西大学
专　业: 无机化学
关键词: DNA 邻菲罗啉抗肿瘤生物活性
分类号: TQ460.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
下　载: 11次
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内容摘要

DNA作为生命体的基本遗传物质,不仅参与生物的生命活动,而且与肿瘤发生和遗传性疾病等生命异常情况紧密相关。在临床上,抗癌药物通过破坏癌细胞中DNA的结构,影响了DNA的复制和转录,从而达到抗肿瘤的目的。因此,以DNA为靶点的抗癌药物的设计成为人们研究的一大热点。1,10-邻菲罗啉及其衍生物具有显著的生物学活性。在广泛调研文献的基础上,本论文全新设计、合成了四个2-(4-羟苯基)咪唑并[4,5-f]1,10-邻菲罗啉衍生物,并研究了其体外抗肿瘤活性及DNA键合作用,具体结果如下：1、MTT法研究表明四个新化合物都能显著地抑制HeLa和HepG2癌细胞的增殖,其IC50值分别约为10-6和10-5M；流式细胞术测试结果表明,四个化合物都能影响HeLa和HepG2细胞的细胞周期分布,并引起细胞凋亡。2、紫外和荧光光谱初步研究表明,四个化合物与人端粒G-四链体DNA(HTG)、三链DNA(d(T21)2/dA21)和小牛胸腺双螺旋DNA(CT-DNA)可能以插入方式相互作用,尽管与i-motif DNA无显著作用。CD结果表明无论在Na+或K+存在下,四个化合物对HTG的构象均无显著影响,仅有较小的扰动,但四个化合物都能稳定CT-DNA碱基堆积作用,并引起CT-DNA的B型结构和构象发生改变。3、FRET-melting和竞争FRET-melting分析表明,在Na+介质中,除化合物D外其他三个化合物都能稳定人端粒G-四链体结构,而且在10倍过量双螺旋存在下能选择性键合人端粒G-四链体；在K+介质中,四个化合物都能稳定人端粒G-四链体,而且K+稳定G-四链体的能力大于Na+。然而,TRAP分析表明四个化合物在小于50μM浓度范围内没有显著的端粒酶抑制活性。DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制活性表明,100μM的四个化合物都不能抑制拓扑异构酶Ⅰ活性,同时也不能诱导质粒DNA发生解旋。

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中文摘要 10-11ABSTRACT 11-13第一章综述 13-27 1.1 引言 13 1.2 DNA的组成和结构 13-14 1.2.1 DNA的组成 13-14 1.2.2 DNA的结构 14 1.3 DNA结构的多态性 14-20 1.3.1 DNA双螺旋结构 14-15 1.3.2 DNA三螺旋结构 15-16 1.3.3 G-四链体DNA 16-20 1.3.4 i-motif四链体 20 1.4 DNA靶向分子与DNA作用的基本模式 20-22 1.4.1 非共价键结合 21-22 1.4.2 共价键结合 22 1.4.3 剪切作用 22 1.5 DNA靶向分子的研究进展 22-24 1.5.1 顺铂及其衍生物 22-23 1.5.2 卟啉类化合物 23 1.5.3 吖啶类化合物 23 1.5.4 蒽醌类化合物 23-24 1.6 本论文的研究意义和主要内容 24-27第二章 2-(4-羟苯基)咪唑并[4,5-f]1,10-邻菲罗啉衍生物的合成及结构表征 27-33 2.1 引言 27 2.2 实验试剂及仪器 27-29 2.2.1 实验试剂 27-28 2.2.2 实验仪器 28-29 2.3 p-hpip衍生物的合成路线 29 2.4 p-hpip衍生物的合成及表征 29-31 2.4.1 1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮的合成及表征 29 2.4.2 p-hpip的合成及表征 29-30 2.4.3 p-hpip衍生物的合成及表征 30-31 2.5 小结 31-33第三章 2-(4-羟苯基)咪唑并[4,5-f]1,10-邻菲罗啉衍生物对癌细胞生长的影响 33-43 3.1 引言 33-34 3.1.1 MTT法 33 3.1.2 细胞周期分析法 33-34 3.2 实验材料及仪器 34-36 3.2.1 实验材料 34-35 3.2.2 实验仪器 35-36 3.3 实验方法 36-37 3.3.1 细胞培养 36 3.3.2 细胞活力测试 36 3.3.3 细胞周期测定 36-37 3.4 实验结果与讨论 37-41 3.4.1 p-hpip衍生物对HeLa细胞和HepG2细胞活力的影响 37-39 3.4.2 p-hpip衍生物对HeLa细胞和HepG2细胞周期和凋亡的影响 39-41 3.5 小结 41-43第四章 2-(4-羟苯基)咪唑并[4,5-f]1,10-邻菲罗啉衍生物与DNA的相互作用及端粒酶和拓扑异构酶Ⅰ抑制活性研究 43-67 4.1 引言 43 4.2 DNA靶向分子与DNA相互作用的研究方法 43-46 4.2.1 紫外可见吸收光谱 43-44 4.2.2 荧光光谱 44 4.2.3 圆二色谱 44-45 4.2.4 荧光共振能量转移熔点分析 45-46 4.3 p-hpip衍生物对端粒酶活性的影响 46 4.4 p-hpip衍生物对DNA拓扑异构酶活性的影响 46-47 4.5 实验试剂和仪器 47-49 4.5.1 实验试剂 47-48 4.5.2 实验仪器 48-49 4.6 实验方法 49-52 4.6.1 溶液的配制 49 4.6.2 DNA浓度的测定及制备 49-50 4.6.3 紫外可见滴定实验 50 4.6.4 荧光滴定实验 50 4.6.5 CD实验 50 4.6.6 FRET-meliting分析 50-51 4.6.7 TRAP分析 51-52 4.6.8 DNA Topo Ⅰ抑制实验 52 4.7 实验结果与讨论 52-65 4.7.1 紫外可见滴定实验 52-56 4.7.2 荧光滴定实验 56-59 4.7.3 CD实验 59-61 4.7.4 FRET-meliting实验 61-64 4.7.5 端粒酶抑制活性 64-65 4.7.6 DNA Topo Ⅰ抑制活性 65 4.8 小结 65-67第五章总结与展望 67-69参考文献 69-81附录 81-91攻读硕士学位期间发表的论文 91-92致谢 92-93个人简况及联系方式 93-95

新型邻菲罗啉并咪唑衍生物的设计合成及生物活性研究

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