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抗耐药菌抗生素利奈唑胺的合成

作　者: 贾云灿
导　师: 徐启贵
学　校: 重庆医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 耐药性噁唑烷酮利奈唑胺合成偶联反应
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

抗生素是临床上用于抗感染治疗的主要药物，但是抗生素的大面积使用也增加了细菌的耐药性。随着全球范围内细菌耐药性的加剧，尤其是革兰氏阳性耐药菌（如MRSA、VRE等）的出现，给临床的抗感染治疗增加了难度，因此，对细菌的耐药性研究以及抗耐药菌抗生素的研发日趋重要。利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑烷酮类抗菌药，主要用于治疗需氧性革兰氏阳性菌引起的感染,其全新的作用机制避免了利奈唑胺与其他抗菌药物的交叉耐药性，在临床上得到广泛应用。本文在充分比较了利奈唑胺的合成方法后，运用经典的Buchwald-Hartwig交叉偶联反应，将带有手性的噁唑烷酮类化合物直接同3-氟-4-吗啉基溴苯进行偶联反应，得到相应的前体化合物，并成功以五步反应合成目标产物利奈唑胺。从而改进了利奈唑胺现有的合成方法，提供了一个反应步骤较少，原料简单易得，易于操作的合成方法。同时五步合成法也为快速合成噁唑烷酮类药物提供了一个思路，以便更加快速的获得噁唑烷酮类抗生素的衍生物。在利奈唑胺的合成路线中，我们以(R)-环氧氯丙烷为起始原料，一步合成手性的(R)-5-氯甲基-2-噁唑烷酮，与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应引入含N的保护基团，再和3-氟-4-吗啉基溴苯进行偶联反应，后经肼解，乙酰化五步反应成功合成利奈唑胺。在利奈唑胺合成原料3-氟-4-吗啉基溴苯的获得中，我们放弃了原有的重氮化合成法，而直接采用邻二氟苯同吗啉反应得到邻吗啉基氟苯，再由溴代2步合成得到3-氟-4-吗啉基溴苯，收率稳定，操作简便，成功改进了原有的由苯胺类化合物重氮化的合成方法。本文中所合成的中间体和目标产物都经过1H-NMR和13C-NMR结构鉴定。

全文目录

英汉缩略语名词对照  5-6
摘要  6-8
ABSTRACT  8-10
前言  10-21
  1 抗耐药菌抗生素  10-15
  2 利奈唑胺—第一个临床应用的噁唑烷酮类抗菌药  15-21
第一部分合成路线的选择和设计  21-35
  1 研究进展  21-26
  2 合成设计  26-28
  3 合成路线  28-30
  4 结果与讨论  30-35
第二部分利奈唑胺的合成  35-49
  1 材料和试剂  35-36
  2 实验部分  36-49
第三部分化合物谱图  49-65
全文总结  65-66
参考文献  66-70
文献综述  70-78
  参考文献  75-78
致谢  78-79
攻读硕士学位期间发表的论文  79-80

抗耐药菌抗生素利奈唑胺的合成

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