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伊潘立酮原料药合成新工艺研究

作　者: 王盼
导　师: 尚振华
学　校: 河北科技大学
专　业: 药物化学
关键词: 伊潘立酮抗精神病药物合成有关物质晶型
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

伊潘立酮是一种非典型抗精神病药物，属于苯并异噁唑类衍生物，与5-羟色胺和多巴胺D2、D3受体具有较高的亲和性，能很好的控制精神分裂症状。论文对目前伊潘立酮合成路线进行优化，设计并通过试验获得一条操作简便，路线短，收率高，产品质量高，且污染物排放少，适合工业化生产的工艺路线，即以2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐为起始原料，经立体选择性反应获得(Z)-2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟(2)，纯度在99.9%以上；香草酮和1,3-二溴丙烷反应获得中间体4-(3-溴丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮(6)，纯度在99.0%以上。在IV类溶剂(甲基异丙基甲酮，MIPK)中经分子间N-烃代反应和分子内环合反应获得目标产物，所得伊潘立酮经HPLC检测纯度达到99.9%以上，总收率为65%。论文分别合成了该原料药中所含有的6种有关物质，即：4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基-α-甲基苯甲醇(P88)、4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯甲酸(P95)、1,1’-[1,3-丙二基-双[氧代(3-甲氧基-4,1-亚苯基)]]双-乙酮(A)、(E)-2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟(B)、1-[4-[3-[4-(6-乙氧基-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(C)、1-(3-(4-乙酰基-2-甲氧基苯氧基)丙基)-4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-N-氧化物(D)，6种有关物质结构经红外谱图、核磁共振氢谱、碳谱及质谱确证。采用13种不同溶剂对伊潘立酮进行重结晶，所得晶体通过粉末衍射及DSC-TGA验证为同一晶型，在2θ值约为7.1o,10.1o,11.8o,12.6o,14.2o,17.2o,17.4o,18.2o,19.0o,19.3o,19.9o,20.3o,21.5o,22.0o,23.8o,26.3o,28.9o,30.7o,31.7o,34.1o等的位置对应有吸收峰；采用单晶衍射法证明：伊潘立酮分子中含氮六元环呈椅式构象，其他环近平面构象，分子不具有旋光活性。晶态下分子以范德华力维系其在空间的稳定排列。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-8
第1章绪论  8-18
  1.1 精神分裂症与抗精神病药物简介  8-12
    1.1.1 精神分裂症简介  8
    1.1.2 抗精神分裂药物的研究进展  8-12
  1.2 本课题研究的内容及意义  12-18
    1.2.1 伊潘立酮简介  12-14
    1.2.2 本课题的研究内容  14-15
    1.2.3 本课题的研究意义  15-18
第2章合成路线筛选  18-24
  2.1 文献报道的合成路线  18-21
  2.2 拟采用的合成路线  21-22
  2.3 本章小结  22-24
第3章实验部分  24-50
  3.1 试剂与仪器  24-25
    3.1.1 主要原料与试剂  24-25
    3.1.2 实验仪器  25
    3.1.3 检测仪器  25
  3.2 伊潘立酮合成路线的确定及放大实验  25-38
    3.2.1 路线探索  25-29
    3.2.2 结果与讨论  29-30
    3.2.3 确定合成路线  30-33
    3.2.4 伊潘立酮的放大实验  33-36
    3.2.5 伊潘立酮晶体结构分析  36-38
  3.3 伊潘立酮中有关物质的研究  38-44
    3.3.1 6 种有关物质的结构  38-39
    3.3.2 6 种有关物质的来源及分析  39-40
    3.3.3 实验方法  40-44
  3.4 伊潘立酮晶型的研究  44-47
    3.4.1 伊潘立酮晶型的制备  45-46
    3.4.2 伊潘立酮晶型的测定  46-47
  3.5 本章小结  47-50
结论  50-52
附录  52-82
参考文献  82-86
攻读硕士学位期间所发表的论文  86-88
致谢  88

伊潘立酮原料药合成新工艺研究

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