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氟喹诺酮C-3三唑硫醚醇衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

作　者: 段楠楠
导　师: 胡国强
学　校: 河南大学
专　业: 药物化学
关键词: 氟喹诺酮三唑硫醚醇合成抗肿瘤活性
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

近年来，全球肿瘤发病率逐年增高，肿瘤疾病已成为阻碍人类健康的第一杀手，抗肿瘤药物也随之得到迅猛发展。目前，在临床上使用的化学抗肿瘤药因选择性差、毒副作用大以及肿瘤细胞产生耐药性而导致化疗指数低，因此，寻找新的抗肿瘤先导化合物已成为药物化学亟待要解决的问题。喹诺酮类药物是以1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为骨架全合成的，具有广谱抗菌活性且抗菌活性强的，在临床上被广泛应用的抗感染类药物。细菌拓扑异构酶II (DNA旋转酶)是喹诺酮类抗菌药抑制细菌生长的主要靶酶，这与抗肿瘤药物杀死肿瘤细胞的机理极其相似[1]。根据此原理，目前已经合成了大量喹诺酮类候选抗肿瘤化合物，但均存在毒性与活性不相平衡、体内溶解度差导致生物利用度低或体内易被代谢失活等问题而未进入临床深入研究。这些化合物对喹诺酮的修饰主要集中在C-1和C-7位，对C-3羧基的修饰却很少见，而根据现有研究表明，C-3羧基并非为抗肿瘤作用的必须基团。因此，本文设想对C-3羧基进行结构改造，探讨其结构修饰对抗肿瘤活性的影响，意图寻找一种新型的喹诺酮类抗肿瘤先导化合物。1、目标化合物的设计与合成本文以诺氟沙星、环丙沙星和左氧氟沙星为原料，利用生物电子等排及活性拼接设计原理，用三唑硫醚醇替代喹啉环C-3羧基，得到相应的喹诺酮类的三唑硫醚醇目标化合物，经过MS，~1HNMR，IR光谱数据对所得化合物结构进行表征，都为目标化合物。2、体外活性评价采用MTT实验方法，评价了新目标化合物对人肺癌细胞A549、人肝癌细胞Bel-7402、人结肠癌细胞HCT-8的体外生长抑制情况。结果表明，所得的氟喹诺酮C-3三唑硫醚醇类化合物对三种癌细胞均有不同程度的抑制活性。3、结论本文设计合成21个化合物，MS、~1H-NMR、IR光谱数据与其结构特征相一致，为预期目标化合物。体外抗肿瘤活性测试结果显示，目标化合物对三种癌细胞均有不同程度的抑制活性，在浓度为5μg/ml情况下，对人结肠癌细胞HCT-8，三种化合物的结构改造都比对照品显示了较强的活性，其中14f、20b、20d和20f的的抑制率都在50%以上。因此，表明了对氟喹诺酮C-3羧基结构改造后对其抗肿瘤活性显示了积极的意义，具有开发新型喹诺酮类抗肿瘤药物的潜力。

全文目录

摘要  4-6
ABSTRACT  6-10
第一章前言  10-28
  1.1 喹诺酮类药物的发展  11-14
    1.1.1 第一代喹诺酮类药物  11-12
    1.1.2 第二代喹诺酮类药物  12
    1.1.3 第三代喹诺酮类药物  12-13
    1.1.4 第四代喹诺酮类药物  13-14
  1.2 喹诺酮药物的作用机制  14
    1.2.1 抗菌机制  14
    1.2.2 抗肿瘤机制  14
  1.3 喹诺酮药物的构效关系及其抗肿瘤活性  14-27
    1.3.1 N-1 位结构修饰及其抗肿瘤活性变化  15-16
    1.3.2 C-2 位的结构修饰及抗肿瘤活性变化  16-17
    1.3.3 C-3 和 C-4 位的结构修饰及抗肿瘤活性变化  17-19
    1.3.4 C-5 位的结构修饰及抗肿瘤活性变化  19-20
    1.3.5 C-6 位的结构修饰及抗肿瘤活性变化  20-21
    1.3.6 C-7 位的结构修饰及抗肿瘤活性变化  21-24
    1.3.7 C-8 位的结构修饰及抗肿瘤活性变化  24-25
    1.3.8 其他类型的结构修饰及抗肿瘤活性变化  25-27
  1.4 本课题研究的意义和内容  27-28
第二章化学合成  28-52
  2.1 仪器  28
  2.2 试剂  28
  2.3 化学合成  28-49
    2.3.1 N-甲基诺氟沙星三唑硫醚醇类的合成与结构表征  28-35
    2.3.2 N-甲基环丙沙星三唑硫醚醇类的合成与结构表征  35-43
    2.3.3 左氧氟沙星三唑硫醚醇类的合成与结构表征  43-49
  2.4 讨论  49-52
    2.4.1 中间体 5、12、18 合成方法探讨  49
    2.4.2 化合物 7a-7g、14a-14h、20a-20e 的反应条件的选择  49-51
      2.4.2.1 温度的选择  49-50
      2.4.2.2 硼氢化钠加入方式的选择  50-51
    2.4.3 波谱数据解析  51-52
第三章药理部分  52-58
  3.1 实验目的  52
  3.2 实验材料与仪器  52-53
    3.2.1 细胞株  52
    3.2.2 实验仪器及试剂  52-53
      3.2.2.1 实验仪器  52
      3.2.2.2 实验试剂  52-53
  3.3 实验方法(MTT 法)  53
  3.4 活性测试与结果  53-58
    3.4.1 活性测试  53-56
    3.4.2 结论  56-58
总结  58-60
参考文献  60-66
附图  66-88
硕士期间参与发表的论文及专利  88-90
致谢  90-91

氟喹诺酮C-3三唑硫醚醇衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

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