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4-叔丁基-5-芳基-2-芳氨基噻唑的合成与生物活性研究

作　者: 霍素芳
导　师: 胡艾希
学　校: 湖南大学
专　业: 药物化学
关键词: 2-氨基噻唑 2-芳氨基噻唑合成抗肿瘤活性
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

作为儿茶酚的生物电子等排体，氨基噻唑具有良好的稳定性和抗氧化性，常被用作医药、农药等合成中间体，通过其将噻唑基团引入到各种不同的化合物结构中，以优化药代动力学特性和药理活性，产生一系列具有广谱生物活性化合物，使得它在新农药和医药开发中发挥出越来越重要的作用。含氨基噻唑环的化合物在植物保护和医药保健方面发挥着重要的作用，在农药上可作为杀虫剂、杀菌剂、除草剂等农用化学品使用，在医药领域可作为抗肿瘤等药物使用。以抗肿瘤药物达沙替尼为先导化合物，以2-氨基噻唑为基本结构母环，对达沙替尼进行结构修饰，考察芳香胺NH与酶之间氢键对活性的影响，得到一系列5-苄基-4-叔丁基-2-芳氨基噻唑化合物，并对其进行结构确定和抗肿瘤活性测试。以芳香胺和4,4-二甲基-1-苯基-3-戊酮为原料，芳香胺和硫氰酸铵及苯甲酰氯反应，再氨解得N-苯基硫脲，4,4-二甲基-1-苯基-3-戊酮经溴化铜溴代得4,4-二甲基-1-苯基-2-溴-戊-3-酮，N-苯基硫脲和4,4-二甲基-1-苯基-2-溴-戊-3-酮在乙醇做溶剂的条件下，加热回流反应，TLC检测进程。反应结束后，除去部分溶剂后，于-5℃冷却，析出固体、过滤、洗涤、干燥即可得5-苄基-4-叔丁基-2-芳氨基噻唑。设计合成27种4-叔丁基-5-芳基-2-芳氨基噻唑，探讨了不同α-溴代酮和芳基取代硫脲对收率的影响。对合成的目标化合物进行抗肿瘤测试。经MTT法对目标化合物进行抗肿瘤活性筛选，1~27对肺癌细胞系（A549）、1~20对肝癌细胞系（Bel7402）和21~27对宫颈癌细胞系（Hela）均有良好的抑制活性。对于A549细胞株，在浓度为0.500mmol/L的条件下，大多数化合物都有很高的抑制率，尤其化合物17，其抑制率高达99.0%，化合物11和22的抑制率也在98.0%以上。在0.250mmol/L的浓度下，大多数化合物的抑制率保持在90.0%以上。对于Bel7402细胞株，在0.500mmol/L的浓度下，大多数化合物对Bel7402细胞株的抑制率在95.0%以上，化合物20的抑制率高达99.1%，而且在浓度0.100mmol/L的浓度下保持抑制率在98.2%，同时化合物5、13、14、17和19在此浓度下的抑制率也都在90.0%以上，尤其是化合物13甚至在浓度0.050mmol/L的浓度下的抑制率仍然为97.6%。13、14、17、19和20对Bel7402细胞株具有很高的抑制活性，具有进一步研究的价值。在抑制Hela细胞株的活性方面，化合物21~27对Hela细胞株均有良好的抑制活性。化合物22、25、27具有进一步研究的价值。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-9
第1章绪论  9-24
  1.1 2-亚氨基噻唑衍生物  10-11
  1.2 2-酰氨基噻唑和 2-磺酰氨基噻唑衍生物  11-16
  1.3 2-芳氨基噻唑衍生物  16-21
  1.4 课题的选择及研究内容  21-24
    1.4.1 课题的选择  21-22
    1.4.2 研究内容  22-24
第2章实验部分  24-42
  2.1 实验仪器与试剂  24
  2.2 5-苄基-4-叔丁基-2-芳氨基噻唑的合成  24-42
    2.2.1 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-苯氨基噻唑氢溴酸盐的合成  24-25
    2.2.2 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（2-甲基苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  25-26
    2.2.3 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（3-甲基苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  26-27
    2.2.4 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（4-甲基苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  27
    2.2.5 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（3-羟基苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  27-28
    2.2.6 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（2-甲氧基苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  28
    2.2.7 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（4-甲氧基苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  28-29
    2.2.8 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（4-氟苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  29-30
    2.2.9 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（2-氯苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  30
    2.2.10 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（4-氯苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  30-31
    2.2.11 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（2-溴苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  31-32
    2.2.12 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（3-溴苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  32
    2.2.13 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（4-三氟甲基苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  32-33
    2.2.14 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（2,4-二甲基苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  33-34
    2.2.15 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（3,4-二甲基苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  34-35
    2.2.16 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（2,6-二甲基苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  35
    2.2.17 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（3-氯-4-氟苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  35-36
    2.2.18 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（2,3-二氯苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  36-37
    2.2.19 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（3,4-二氯苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  37
    2.2.20 5-(4-氯苄基)-4-叔丁基-2-（2-吡啶氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  37-38
    2.2.21 5-(2-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-（2-溴苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  38
    2.2.22 5-(2-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-（4-三氟甲基苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  38-39
    2.2.23 5-(4-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-（2-溴苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  39-40
    2.2.24 5-(4-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-（2-氯苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  40
    2.2.25 5-(4-甲氧基苄基)-4-叔丁基-2-（4-甲氧基苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  40
    2.2.26 5-(3-三氟甲基苄基)-4-叔丁基-2-（2-溴苯氨基）噻唑氢溴酸盐的合成  40-41
    2.2.27 5-(3-三氟甲基苄基)-4-叔丁基-2-（4-甲氧基苯氨基）噻唑的合成  41-42
第3章结果与讨论  42-49
  3.1 N -苯基硫脲的合成  42-43
  3.2 噻唑成环反应  43-47
    3.2.1 溶剂对噻唑成环反应的影响  44-45
    3.2.2 芳基硫脲取代基对噻唑成环的影响  45-46
    3.2.3 4,4-二甲基-1-芳基-2-溴-戊-3-酮取代基对噻唑成环的影响  46-47
  3.3 结构表征  47-49
第4章生物活性  49-54
  4.1 实验原理  49
  4.2 实验方法  49
  4.3 活性评价  49-53
    4.3.1 对 A549 细胞株的抑制活性  49-51
    4.3.2 对 Bel7402 细胞株的抑制活性  51-52
    4.3.3 对 Hela 细胞株的抑制活性  52-53
  4.4 小结  53-54
结论  54-55
参考文献  55-59
附录 A 攻读硕士期间发表的论文和申请的专利  59-60
附录 B 部分化合物谱图  60-62
附录 C 目标化合物一览表  62-64
致谢  64

4-叔丁基-5-芳基-2-芳氨基噻唑的合成与生物活性研究

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