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抗肿瘤寡肽的结构修饰及其稳定性和细胞毒性的初步评价

作　者: 陈鹏
导　师: 陈河如
学　校: 暨南大学
专　业: 药物化学
关键词: 抗肿瘤寡肽 FAP-α 靶向抗肿瘤结构修饰
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

目的:以成纤维激活蛋白α（FAP-α）为靶标，化学合成系列靶向FAP-α系列酶激活式抗肿瘤前体寡肽。一方面希望改造后的抗肿瘤寡肽有更强的抗肿瘤活性和一定的靶向性，另一方面希望改造后的抗肿瘤寡肽能克服多肽类药物在体内易酶解的确定缺点，延长其在血清中的半衰期，使得改造后的抗肿瘤多肽更加具有成药性。方法：1.采用Fmoc/t-Bu固相多肽合成法合成YSL、YSV、LDV、YIGSR母体寡肽，通过羧端酰胺化、N端封闭特殊靶向二肽片段Z-GP两种方法对母体寡肽进行结构改造。用高效液相进行分离纯化。2.利用RP-HPLC监控样品在37℃、不同时间点的浓度变化，以此考察母体肽和结构修饰寡肽在PBS、DMEM和血清中的稳定性。3.通过MTT法检测母体肽及改造的抗肿瘤寡肽的肿瘤细胞增殖抑制活性,并考察Z-GP片段是否封闭了母体肽的活性位点。结果：成功合成YSL、YSV、LDV、YIGSR四条抗肿瘤母体肽、四条C端酰胺化改造的抗肿瘤寡肽和四条N端经Z-GP封闭改造的抗肿瘤寡肽。应用现代波谱学方法（1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS等）对所合成的寡肽化合物进行结构确认。大鼠血清稳定性实验表明经过改造后的抗肿瘤短肽在血清中的稳定性明显高于母体肽。MTT实验表明经过结构改造的YSL具有比母体肽强的细胞毒性。

全文目录

中文摘要  3-4
Abstract  4-5
缩略语表  5-7
第一章前言  7-19
  1.1 癌症的研究现状及发展趋势  7
  1.2 寡肽抗肿瘤作用的研究背景  7-14
    1.2.1 抗肿瘤寡肽类药物的来源  8
    1.2.2 抗肿瘤寡肽类药物的作用机制  8-10
    1.2.3 几种代表性抗肿瘤寡肽研究现状  10-14
  1.3 FAP-α酶介导的酶激活式前体药物的研究概况  14-16
    1.3.1 靶向抗肿瘤药物  14-15
    1.3.2 FAP-α酶的来源及分布特征  15
    1.3.3 FAP-α酶的结构特点  15-16
    1.3.4 FAP-α酶的活性特征  16
  1.4 本课题设计思路和研究内容  16-19
    1.4.1 目标化合物的设计  16-18
    1.4.2 研究内容  18-19
第二章系列抗肿瘤寡肽的固相合成  19-27
  2.1 实验部分  19-25
    2.1.1 实验仪器  19
    2.1.2 实验试剂  19-20
    2.1.3 实验方法  20-21
    2.1.4 化合物的合成与表征  21-25
  2.2 结果与讨论  25-27
    2.2.1 实验结果  25
    2.2.3 实验讨论  25-27
第三章稳定性以及细胞毒性评价  27-38
  3.1 稳定性评价  27-29
    3.1.1 溶液的配置  27
    3.1.2 实验方法  27-28
    3.1.3 实验结果与讨论  28-29
  3.2 细胞毒性评价  29-38
    3.2.1 实验仪器与试剂  30
    3.2.2 实验方法  30
    3.2.3 实验结果与讨论  30-38
第四章总结与展望  38-40
  4.1 总结  38
  4.2 展望  38-40
参考文献  40-44
附录  44-78
致谢  78

抗肿瘤寡肽的结构修饰及其稳定性和细胞毒性的初步评价

内容摘要

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